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小儿麻醉常用药物超说明书使用专家共识

麻醉MedicalGroup 2020-06-29 15:23:33

来源:中华麻醉在线


小儿麻醉常用药物超说明书使用专家共识(2017)

左云霞,史琳,庄蕾,李克忠,李超,连庆泉,邹小华,宋兴荣,张马忠(负责人/执笔人),张建敏,陈怡绮,赵平,姜丽华


    一、前言
    药物说明书经常滞后于临床实践,临床药物治疗中超说明书用药普遍存在。儿科超说明书用药可达50%~90%,特别低龄新生儿、早产儿用药无法获得充分的循证医学证据,因而更易出现超说明书用药。在我国医患关系有待改善的前提下,合理对待超说明书用药、保护超说明书用药的人群及用药医师意义重大,必须引起关注。

    药品说明书是重要的法律文件,为新药申请注册时的必备资料,内容包涵药品安全性、有效性等科学数据、信息,以用于指导医师和患者安全、合理使用药品。其核心信息包含三方面内容:①指定人群的适应证、剂量和用药方法;②临床前动物药理学和毒理学实验结果;③临床安全性和有效性的试验数据。药物供应商的法律事务部依据核心数据起草说明书;经多部门(临床研发部、医学事务部、药物警戒安全管理部、临床药理部、非临床研发安评部)审核;在新药上市前必须向所在国家的药品安全监督部门报批。因此,药品说明书上列举的适应证、用法用量、临床试验、作用与用途、适应人群以及所有和安全性相关的内容必须专业、准确和科学。
    药物说明书是临床医师处方时的依据,但由于在临床应用中医师不断积累药物新经验,拓展了药物的使用途径,且根据不同人群精确了药物的使用剂量;麻醉药物,特别是使用对象为处于生长发育过程中的儿童,药代药效学并不一致,导致其用药具有特殊性;另外儿童人群和药物临床试验之间的矛盾,使药物说明书在儿童麻醉用药方面普遍滞后;事实上小儿麻醉医师经常被动的、无意识的超说明书用药。超说明书用药包括:①超过药品说明书指明的适应证用药;②超过药品说明书指明的适应人群用药;③超过药品说明书指明的剂量用药;④超过药品说明书指明的给药途径用药。
    麻醉科医师超说明书用药往往为了满足临床需求,且通常基于大量的观察、实践、研究以及文献的总结。一方面超说明书用药可能解放禁锢的思维、有利于医学发展;另一方面由于超说明书用药并非总有循证医学证据支持,因此难免存在安全隐患。英国医学总会明文规定,医师可以超说明书用药,但是必须满足两个前提:①超说明书用药必须比注册的药物使用更符合患者利益;②必须有循证医学证据支持其疗效和安全性。超说明书用药可能对社会公众生命健康安全有着直接而且普遍的影响,如果药品管理制度设定的相关法定程序可被随意规避,公众用药安全将处于不可知的风险之中,公民授权国家机关管理控制风险的目标将会落空。因此,医疗机构及其医务人员如随意超说明书用药,既构成对药品管理制度的破坏,也会造成公众的用药安全风险。
    目前我国有关超说明书用药的法规尚未完善,一旦发生医疗意外事件,并且合并了超说明书使用麻醉药物,临床一线麻醉科医师将承担较大风险。本文希望为从事小儿麻醉临床一线医师提供参考依据,以便更合理、安全、有效地使用现有麻醉药物,促进小儿麻醉事业的发展。
    文献参照牛津大学EBM中心关于文献类型的新五级标准[1] ,从证据力强、设计严谨、偏差少至证据力弱、偏差多分为五级,分别为:1a级:随机对照的系统评价研究;1b级:随机对照研究;1c级:全或无病案研究;2a级:队列研究的系统评价研究;2b级:队列研究或较差随机对照研究;2c级:“结果”研究、生态学研究;3a级:病例对照研究的系统评价;3b:病例对照研究;4级:单个病例系列研究;5级:未经明确讨论或基于生理学、实验室研究或“第一原则”的专家意见。


    
二、常用吸入麻醉药物
    (一)七氟烷(sevoflurane)
    1. 说明书摘要[2]  七氟烷用于成年人和儿童全身麻醉诱导和维持,包括住院和门诊患者,应由受过全身麻醉训练的医务人员使用。使用时确保气道通畅,并备有人工呼吸机、给氧设备和循环复苏设备。用法与用量:使用七氟烷专用挥发器。诱导:七氟烷无刺激性气味,不刺激呼吸系统,适用于1岁~18岁儿童和成年人的面罩诱导麻醉。维持全身麻醉所需七氟烷浓度呈年龄依赖性,当与N2O复合吸入时,儿童患者的七氟烷的MAC等量应适当降低,早产儿MAC还未确定,见表1。七氟烷对呼吸抑制轻微,不增加心肌对儿茶酚胺的应激性,对肝肾功能影响小。七氟烷与钠石灰接触可产生A物质,因此在一段时间低流量紧闭麻醉后应提高新鲜气流量。七氟烷麻醉恢复平稳且迅速,确保术后镇痛的情况下可降低谵妄的发生。
    2. 超说明书用药
    ⑴早产儿:早产儿[孕周<37(25~36)周,手术时<47(33~46)孕产周],全麻+骶管阻滞下行腹股沟疝修补术,8%七氟烷吸入诱导,七氟烷2.5%呼气末浓度和等效地氟烷维持麻醉相比,术后呼吸暂停发生率无差异,无需特殊气道干预;麻醉苏醒期无患儿出现气道激惹[3](证据等级2b)。
    ⑵用于严重哮喘治疗:传统治疗无效的7例4岁~13岁危及生命的哮喘患儿,机械通气中吸入1%~8%七氟烷0.5h~90h后,PaCO2、pH以及气道峰压与治疗前相比明显改善[4] (证据等级3b)。
表 1 七氟烷在儿童中的MAC值

1.足月妊娠;
2. 1岁~3岁患儿为60%N2O/40%O2

    3.安全性评价
    ⑴吸入诱导:>4%与<4%七氟烷吸入诱导,诱导失败、咳嗽、喉痉挛、屏气、体动、低血压、流涎、惊厥样脑电图、心动过缓发生率无明显差异。但高浓度七氟烷吸入诱导更容易发生窒息[5] (证据等级1a)。
    ⑵恶性高热:已知对七氟烷或其他含氟药物过敏、有恶性高热或怀疑恶性高热易感患者禁用。七氟烷和异氟烷触发的恶性高热事件中,发生时间(72.5 min vs. 65.0 min,P=0.890)和死亡率(8.3% vs. 10.0%,P=0.803)等方面并无差异,但儿童发生时间明显早于年轻人(55.0 min vs. 120.0 min,P=0.011)[6] 证据等级4)。
    ⑶唐氏综合征:无论是否合并先天性心脏病,唐氏综合征患儿在七氟烷吸入诱导时更易发生心动过缓;除了降低七氟烷吸入浓度和控制通气外,几无患儿需要药物干预[7] (证据等级2b)。
    (二) 地氟烷(desflurane)
    1. 说明书摘要[8]  地氟烷适用于婴儿和儿童吸入麻醉维持。沸点23.5℃,使用特殊加温挥发罐。血/气分配系数0.42,为现有吸入麻醉药中最低。化学性质稳定,体内代谢低于0.02%。地氟烷的MAC新生儿最低,6月~12月龄达到峰值9.9%。尽管成人单独应用地氟烷时,突然增加吸入浓度可导致较强的交感神经兴奋,但儿童未见类似报道。地氟烷对呼吸道刺激性较强,可引起咳嗽、屏气甚至发生喉痉挛,因此不适用于小儿麻醉诱导。通常小儿麻醉维持浓度为5.2%~10%。麻醉维持期间,地氟烷浓度的增加可以使血压出现剂量依赖性下降。地氟烷浓度超过1MAC时,可以出现心率增快。麻醉苏醒迅速,在完善术后镇痛时能减少谵妄的发生。地氟烷和干燥的钠石灰或钡石灰发生反应可能产生CO,甚至达到中毒浓度,故应注意避免长时间紧闭麻醉。
    2.超说明书用药
    ⑴早产儿:早产儿[孕周<37(25~36)周,手术时<47(33~46)孕产周],全麻+骶管阻滞下行腹股沟疝修补术,8%七氟烷吸入诱导,呼出气浓度6.7%的地氟烷维持和等效七氟烷维持相比,苏醒更迅速,术后呼吸暂停发生率无区别,无需特殊气道干预;麻醉苏醒期无患儿出现气道激惹[9] (证据等级2b)。
    3.安全性评价
    ⑴苏醒:吸入地氟烷与七氟烷相比,小儿手术后拔管时间、睁眼时间和清醒时间均缩短[10] (证据等级2a)。
    ⑵QT间期延长:年龄1岁~14岁正常患儿,麻醉维持期吸入6%地氟烷/66%N2O/34%O2 5min后,即可出现QT间期明显延长(>0.44s)[11] (证据等级2b)。
    ⑶术中出血量增加:与TIVA比较,术中吸入1.3MAC地氟烷维持麻醉将增加3岁~14岁患儿扁桃体切除术术中出血量[12] (证据等级2b)。
    ⑷中耳压力增加:地氟烷增加儿童中耳内鼓膜内压力。Ozturk 等[13]的研究中,19例年龄7.0岁±3.6岁男性儿童,吸入6%地氟烷5min后平均中耳压力即显著上升(证据等级2b);Acar等[14]观察2岁~13岁患儿吸入2%~3%异氟烷和6%~9%地氟烷、50%N2O/50%O2 5min后,鼓膜内压力均上升,但地氟烷组鼓膜内压力上升更显著,推测异氟烷用于中耳手术更安全(证据等级2b)。
    (三)异氟烷(isoflurane)
    1.说明书摘要[15]  异氟烷可用于全身麻醉诱导及维持。麻醉诱导:异氟烷单独和氧气或与氧化亚氮和氧气混合诱导时,可能引起咳嗽、屏气发作和喉痉挛,建议使用催眠剂量的超短效巴比妥盐来避免这些问题,吸入1.5%~3.0%异氟烷,在7min~10min内即可达到外科麻醉水平。麻醉维持:外科手术:可用1.0%~2.5%的异氟烷和氧/氧化亚氮混合气体混合吸入,若单独与氧气混合吸入时,浓度应增加0.5%~1.0%。维持期间的血压水平与异氟烷的浓度成反比。麻醉过深可能导致血压过度降低。缺乏儿童患者用药的安全和有效性资料。
    2. 超说明书用药
    ⑴异氟烷可以用于小儿麻醉诱导和维持[16] (证据等级3b)。
    ⑵异氟烷用于治疗1岁~16岁小儿哮喘持续状态,对于传统方法治疗无效且机械通气的重症患儿,0.5%~1.5%异氟烷吸入治疗可以改善pH和PaCO2 [17](证据等级3b级) 。
    (四)氧化亚氮(Nitrous Oxide,N2O)
    1.说明书摘要[18, 19]  N2O的MAC为101,麻醉效能低,作为辅助药物,有较强的镇痛作用,无肌松效果。对呼吸道无刺激,不增加呼吸道分泌物。呼吸抑制轻微,通气量无明显变化。无肝肾毒性。N2O可轻度抑制婴儿的心排血量和收缩压,但对肺动脉压或肺血管阻力影响较小。N2O可迅速分布于体内含气空腔,因此禁用于肠梗阻、坏死性小肠炎、气胸和中耳手术等。氧化亚氮吸入镇痛系统适用于临床分娩、人工流产、口腔科治疗、消化科各种内镜检查、美容科、烧伤科、骨科创伤、妇产科人流手术和孕妇分娩等领域的镇痛。用法与用量:氧化亚氮吸入镇痛系统是给患者提供适量的氧化亚氮氧气的混合气体(其中氧化亚氮浓度不高于70%,而氧气浓度不低于30%)。
    2. 超说明书用药  70%高浓度氧化亚氮经鼻面罩吸入可安全用于33天~18岁小儿轻度疼痛操作过程中的镇静,尤其是操作过程<15min[20]。(证据等级2b级)


    
三、小儿麻醉常用静脉麻醉药
    (一)丙泊酚(propofol)
    1.说明书摘要[21, 22]  丙泊酚是用于诱导和维持全身麻醉的短效静脉麻醉剂;也用于重症监护成年患者接受机械通气时的镇静和外科手术及诊断时的清醒镇静。用法与用量:①小儿全麻诱导:不推荐用于一个月以下的儿童;当用于小儿麻醉诱导时,建议缓慢给予丙泊酚直至临床体征表明麻醉起效,剂量应根据年龄和(或)体重调节。年龄超过8岁的大多数患者,麻醉诱导按体重计需要约2.5mg/kg的丙泊酚注射液。低于这个年龄,尤其是1个月到3岁之间,所需的药量可能更大(按体重计为2.5mg/kg~4mg/kg)。ASA Ⅲ级和Ⅳ级小儿建议用较低的剂量。“Diprifusor”TCI系统不建议用于儿童的全麻诱导。②小儿全麻维持:不推荐用于1个月以下的儿童;通过输注或重复单次注射,能够维持1个月以上儿童麻醉所要求的深度;所需的给药速率在患者之间有明显的不同,通常每小时9mg/kg~15mg/kg的给药速率能够获得令人满意的麻醉效果;年龄较小的儿童,尤其是1个月到3岁之间,在推荐剂量范围内所需药量可能更大;ASA Ⅲ级和Ⅳ级的小儿建议用较低的剂量。“Diprifusor”TCI系统不建议用于儿童维持全身麻醉。③小儿重症监护期间的镇静:不推荐作为小儿镇静药物使用,因为其安全性和有效性尚未被证明。④鉴于安全性与有效性尚未明确,不建议用于儿童的清醒镇静。
    2. 超说明书用药
    ⑴早产儿、新生儿以及重病患儿用药:丙泊酚可用于出生后第1周内的早产儿、新生儿短小手术或操作,剂量为3mg/kg,静脉推注时间大于10s。但无论是间歇给药或者连续输注都有药物蓄积的风险[23](证据等级2c)。用于ICU机械通气的重症/心脏手术后患儿(年龄1周~12岁,平均16月)镇静时,剂量4mg/(kg·h),持续时间4h~28h(平均12h),可达满意镇静。药代动力学符合三室模型,因外周分布容积增加和术后代谢清除下降,消除时间延长[24](证据等级2c)。
    ⑵小儿清醒镇静:丙泊酚用于小儿(6月~60月)门诊MRI镇静,2.5mg/kg~6mg/kg诱导30s,3mg/(kg·h)维持,<1岁患儿明显用药量增加,输注20ml/kg生理盐水不能减少诱导期低血压的发生[25](证据等级1b)。
    (二) 氯胺酮(Ketamine)
    1.说明书摘要[26]  氯胺酮适用于各种表浅、短小手术、不合作小儿的诊断性检查麻醉及全身复合麻醉。用法用量:①全麻诱导:成人按体重静注1mg/kg~2mg/kg,维持可采用连续静滴,每分钟不超过1mg~2mg,即按体重10μg/kg~30μg/kg,加用苯二氮卓类药可减少其用量;②镇痛:成人先按体重静注0.2mg/kg~0.75mg/kg,2min~3min注完,而后连续静滴每分钟按体重5μg/kg~20μg/kg;③基础麻醉:临床个体间差异大,小儿肌注按体重4mg/kg~5mg/kg,必要时追加1/2~1/3量。儿童用药未进行该项试验且无可靠参考文献。
    2. 超说明书用药
    ⑴口服1.5mg/(kg·d)氯胺酮可用于治疗4岁~7岁患儿非惊厥性癫痫持续状态[27] (证据等级4)。
    ⑵氯胺酮可用于治疗小儿急性重症型哮喘发作[28] ,特别是对标准化治疗无效的患儿,常用剂量为负荷剂量0.5mg/kg~1mg/kg,0.5mg/(kg·h)维持(证据等级1a)。
    ⑶小剂量氯胺酮(0.25mg/kg)复合扑热息痛(15mg/kg)用于3岁~12岁小儿扁桃体切除术后镇痛[29] ,术后0.5h、6h镇痛优于单用扑热息痛,且不增加氯胺酮恶心、呕吐副作用;但术后12h镇痛评分、其他辅助镇痛药物剂量两组无差别(证据等级1b)。
    ⑷氯胺酮为新生儿心脏手术麻醉诱导药物之一,用量1mg/kg~2mg/kg[30](证据等级1b)。
    ⑸氯胺酮0.5mg/kg复合0.2%罗哌卡因2mg/kg用于小儿骶管阻滞 ,麻醉效果良好[31](证据等级2b)。
    (三)依托咪酯(etomidate)
    1.说明书摘要[32] 
    ⑴用于全麻诱导及短时手术麻醉;仅用于静脉注射。
    ⑵儿童用药剂量应个体化:10岁以上儿童按成人剂量应用,0.3mg/kg于30s~60s内注完;10岁以下儿童按医嘱用药;6个月以内的新生儿和婴幼儿不宜使用。
    2.超说明书用药
    ⑴婴儿、新生儿用药[33] :先天性心脏病手术患儿(0.3月~11.7月)术前0.3mg/kg静脉诱导,药代动力学研究显示清除率低于无心脏疾患年长儿童(证据等级2c)。
    ⑵儿童镇静:18岁以下儿童骨折复位镇静平均剂量0.24 mg/kg[34](证据等级4);用于2岁~18岁门诊骨折患儿镇静,起效和恢复快于咪达唑仑,不良反应相似[35](证据等级3b)。
    (四)咪达唑仑(midazolam)
    1. 说明书摘要[36, 37] 
    ⑴适应证:①肌内或静脉注射用于术前镇静、抗焦虑、记忆缺失;②静脉注射用于诊断、治疗、内窥镜手术或操作过程中的镇静、抗焦虑、记忆缺失;③静脉注射用于其他麻醉剂给药之前的全麻诱导;④持续静脉滴注用于气管插管及机械通气患者的镇静,或是用于病危护理治疗中的镇静。
    ⑵儿童常用剂量:一般儿童需要剂量比成人更高;6岁以下儿童所需剂量可能高于更年长儿;肥胖儿童剂量必须根据理想体重换算。①肌肉注射,用于麻醉前或操作过程中的镇静、抗焦虑、记忆丧失,0.1mg/kg~0.15mg/kg,焦虑患儿0.5mg/kg,总剂量一般不超过10mg;②间断静脉滴注:取决于手术类型,剂量范围也较大,剂量个体化。无气管插管、小于6个月的儿童资料有限;50μg/kg,2min~3min缓慢推注,可少量增量直至达到临床效果,加强监测。6月~5岁儿童:起始剂量为0.05mg/kg~0.1mg/kg,总量0.6mg/kg、不超过6mg;6岁~12岁的儿童:起始剂量为0.025mg/kg~0.05mg/kg,总量0.4mg/kg、不超过10mg;③ICU持续静脉滴注:0.05 mg/kg~0.2mg/kg,2min~3min静脉缓注;持续输注:1μg/(kg·min)~2μg/(kg·min)。
    ⑶新生儿和早产儿:小于32周的新生儿应以0.5μg/(kg·min),大于32周的新生儿应以1μg/(kg·min)的速度开始持续静脉输注。新生儿不应静脉注射负荷剂量,但在最初的几个小时内可以加快滴注速度以获得治疗所需的血浆药物水平。
    2.超说明书用药  咪达唑仑0.1mg/kg经鼻喷雾给药或0.2mg/kg口服给药联合氧化亚氮吸入用于小儿口腔操作镇静,同样有效;经鼻给药方式剂量较小,且起效快、苏醒迅速[38](证据等级2b)。
    3.安全性评价  文献认为咪达唑仑用于新生儿监护室镇静[39]并无证据显示其优势,却延长患儿住院时间,且不良反应的发生率更高。咪达唑仑对于新生儿应用的安全性和有效性有待进一步的研究。
    (五)地西泮(diazepam)
    1.说明书摘要[40, 41]  地西泮注射液适应证:①可用于抗癫痫和抗惊厥:静脉注射为
治疗癫痫持续状态的首选药,对破伤风轻度阵发性惊厥也有效。②静注可用于全麻的诱导和麻醉前给药。用药途径为静脉注射和口服。
注射液小儿常用量:抗癫痫、癫痫持续状态和严重频发性癫痫,出生30d~5岁,静注为宜,每2min~5min 静注0.2mg~0.5mg,最大限用量为5mg。5岁以上每2min~5min静注1mg,最大限用量10mg。如需要,2h~4h后可重复治疗。重症破伤风解痉时,出生30d到5岁1mg~2mg,必要时3h~4h后可重复注射,5岁以上静注5mg~10mg。小儿静注宜缓慢,3min内不超过0.25mg/kg,间隔15min~30min可重复。新生儿慎用。片剂小儿常用量:6个月以下不用,6个月以上,一次 1mg~2.5mg或按体重40μg/kg~200μg/kg或按体表面积1.17 mg/m2~6mg/m2,每日3次~4次,用量根据情况酌量增减。最大剂量不超过10mg。
    2.超说明书用药
    ⑴改变用药途径:经直肠给予(证据等级1b级) [42, 43] (证据等级1a级)[44] (证据等级2b级) [45](证据等级4级) [46] 。
    ⑵超适应证:有效的缓解痉挛型脑瘫患儿的肌痉挛和肌张力增高[47](证据等级1b级);用于斜视手术患儿术后降低恶心和呕吐的发生率[48](证据等级1b级)。
    (六)氟马西尼(flumazenil)
    1.说明书摘要[49]  氟马西尼用于逆转苯二氮卓类药物所致的中枢镇静作用。可用5%葡萄糖溶液、乳酸林格氏液或普通生理盐水稀释后静脉注射。用法与用量:①终止用苯二氮卓类药物诱导及维持的全身麻醉,初始剂量为15s内静脉注射0.2mg;若首剂后60s内未达到所需清醒程度,追加0.1mg,必要时可间隔60s后再追加一次,直至最大总量1mg,通常剂量为0.3mg~0.6mg;②作为苯二氮卓类药物过量时中枢作用的特效逆转剂时,首剂0.3mg,60s内未达到所需清醒程度,可重复使用直至患者清醒或达总量2mg;③鉴别昏迷,若重复使用清醒程度及呼吸功能未改善,必须考虑苯二氮卓类药物以外的其他原因。儿童用药尚不明确。
    2.超说明书用药
    ⑴氟马西尼可用于逆转咪达唑仑所致的镇静[50],已列入Roche公司ROMAZICON(氟马西尼)说明书。1岁~17岁儿童[51]无明显副作用。患儿接受最多5次,每次0.01mg/kg,总量不超过1.0mg,速度不超过0.2mg/min,但有再次出现镇静的可能,因此给药后应监测1~2h(证据等级4级)。3岁~12岁患儿逆转咪达唑仑所致的镇静所需氟马西尼平均剂量为0.024mg/kg[52](证据等级1b级)。
    ⑵小儿可用氟马西尼滴鼻[53],建议剂量为25μg/kg,每次最多2ml,总量不超过5ml,可缩短咪达唑仑应用后的苏醒时间 (证据等级4级) 。
    ⑶超适应证:用于拮抗孤独症患儿干细胞移植术依托咪酯的镇静效果[54](证据等级1b级)。
    3.安全性评价
    ⑴癫痫持续状态的儿童使用苯二氮卓类药物引起的呼吸抑制使用氟马西尼拮抗可能再次发生抽搐[55](证据等级4级) 。
    ⑵氟马西尼逆转苯二氮卓类药物致儿童的中枢镇静作用后、同时摄入水合氯醛与卡马西平后使用氟马西尼、服用过量三环类抗抑郁药后使用氟马西尼有时会出现心律失常,氟马西尼本身并不会产生类似不良影响[56](证据等级4级) 。
    (七)右美托咪定(dexmedetomidine)
    1.说明书摘要[57, 58]  选择性α2-肾上腺素受体激动剂,具有镇静作用,用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。成人推荐剂量:无创操作的镇静0.5μg/kg~1μg/kg缓慢静注,输注时间超过10min;0.2μg/(kg·h)~1μg/(kg·h)维持。18岁以下的儿童患者的安全性和有效性尚不明确,因此不推荐用于这些人群。
    2.超说明书用法
    ⑴小儿用药[59] :儿童重症监护室镇静、无创检查镇静;也用于预防小儿谵妄、麻醉后颤抖。小儿机械通气和/或阿片类/苯二氮卓类药物停药时镇静,推荐剂量:0.5μg/kg~1μg/kg负荷剂量静脉输注10min,0.2μg/(kg·h)~2μg/(kg·h)维持;但并非所有情况都给予负荷量。烧伤患儿以及阿片类或苯二氮卓类药物应用超过24h的撤药患儿,右美托咪定维持剂量可更高,个案报道9月龄肝移植患儿甚至达到1.4μg/(kg·h)维持 2个月,用于咪达唑仑和芬太尼撤药后维持镇静。用于无痛检查的镇静,如放射科检查,右美托咪定负荷剂量为1μg/kg~2μg/kg,随后0.5μg/(kg·h)~1.14μg/(kg·h)维持,绝大多数患儿可保持自主呼吸。有创操作,如清醒开颅手术或心导管检查,负荷剂量为0.15μg/kg~1µg/kg,随后0.1μg/(kg·h)~2μg/(kg·h)维持,对循环和呼吸影响小,耐受好。关于右美托咪定在所有年龄段小儿的安全性和有效性评估的研究有关部门正在进一步开展(证据等级1a)。
    ⑵术前用药:作为小儿术前用药优于咪达唑仑。右美托咪定可有效减少患儿与父母分离的紧张、焦虑情绪,减少谵妄、麻醉后颤抖,减少术后躁动,改善围术期镇痛,减少术后阿片类药物用量。但右美托咪定可导致低血压和镇静时间延长。右美托咪定2μg/kg比1μg/kg镇静效果更佳;鼻腔内给药比口腔给药更有效[60~66] (证据等级1a、2a或2b,详见参考文献)。
    ⑶治疗苏醒期躁动:右美托咪定可明显减少七氟烷引起的苏醒期躁动,术后镇痛药物的需要量减少,但延长苏醒时间、拔管时间及PACU的滞留时间[57~69](证据等级1a或1b,详见参考文献)。
    四、静脉阿片类麻醉药及其他镇痛药物
    (一)吗啡(morphine)
    1.说明书摘要[70] 
    ⑴适应证:①其他镇痛药无效的急性锐痛:严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症等疼痛。②镇静:心肌梗死而血压尚正常者,并可减轻心脏负担;麻醉和手术前给药可保持患者宁静进入嗜睡。③应用于心源性喘可使肺水肿症状暂时有所缓解。
    ⑵用法用量:①皮下注射。成人常用量5mg/次~15mg/次,15mg/日~40mg/日;极量20mg/次,60mg/日。②静脉注射。成人镇痛常用量5mg~10mg;用作静脉全麻按体重不得超过1mg/kg,不够时加用作用时效短的同类镇痛药,以免苏醒延迟、术后发生血压下降和长时间呼吸抑制。③手术后镇痛注入硬膜外间隙,成人自腰脊部位注入,极量5mg/次,胸脊部位应减为2mg~3mg,按一定的间隔可重复给药多次。注入蛛网膜下隙,一次0.1mg~0.3mg。原则上不再重复给药。④对于重度癌痛患者,首次剂量范围较大,每日3次~6次,以预防癌痛发生及充分缓解癌痛。
    2.超说明书用药
    ⑴5岁~12岁小儿扁桃腺增殖体切除术全麻诱导时经静脉给予0.1mg/kg吗啡,相比0.5mg/kg氯胺酮、1.5mg/kg曲马多,术后更镇痛更有效[71](证据等级1b)。
    ⑵1岁~16岁择期行泌尿或下肢手术患儿术后骶管内注射吗啡(0.5mg/ml,0.1mg/kg)与骶管内注射布比卡因(0.25%,1ml/kg)、静脉注射吗啡(0.05mg/kg~0.2mg/kg)相比,在术后8h~24h能提供良好的镇痛且不会增加不良反应的发生[72](证据等级1b)。
    ⑶2岁~12岁心脏手术患儿术毕骶管内注射吗啡0.075mg/kg,术后镇痛安全有效[73] (证据等级1b)。
    ⑷心脏手术患儿在全麻诱导时鞘内注射20μg/kg吗啡能有效减少术后吗啡(经静脉镇痛)的用量[74] (证据等级1b)。
    ⑸9岁~19岁脊柱融合术患儿全麻诱导气管插管后鞘注2μg/kg或5μg/kg吗啡,并且在术后使用吗啡PCIA,比单纯术后使用吗啡PCIA的镇痛效果更好[75](证据等级1b)。
    ⑹早产儿、足月新生儿、婴幼儿、儿童中吗啡推荐剂量见表2[76](证据等级1a)。
    3.安全性评价  尽管吗啡的某些生化以及生理特性并没有被完全弄清楚,但应用于新生儿、婴幼儿或儿童仍是安全的[76](证据等级1a)。此外,近期有研究表明早产儿(妊娠24周~32周)使用吗啡会导致新生儿期大脑发育损害以及幼儿期神经发育落后[77](证据等级2a)。
表2 早产儿、足月新生儿、婴幼儿、儿童中使用吗啡的推荐剂量

    (二)芬太尼(fentanyl)
    1.说明书摘要[78] 
    ⑴成人静脉注射:全麻时初量①小手术1μg/kg~2μg/kg;②大手术2μg/kg~4μg /kg;③体外循环心脏手术时20μg/kg~30μg/kg计算全量,维持量可每隔30min~60min给予1/2初量或连续静滴,一般1μg/kg~2μg/kg;④全麻同时吸入氧化亚氮1μg/kg~2μg/kg;⑤局麻镇痛不全时作为辅助用药1.5μg/kg~2μg/kg。
    ⑵成人麻醉前用药或手术后镇痛:按体重肌肉或静脉注射0.7μg/kg~1.5μg/kg。
    ⑶小儿静脉镇痛:2岁以下无规定,2岁~12岁按体重2μg/kg~3μg/kg。
    ⑷成人手术后镇痛:硬膜外给药,初始剂量0.1mg,加氯化钠注射液稀释到8ml。每2h~4h可重复,维持量每次为初始剂量的一半。
    2.超说明书用药
    ⑴芬太尼滴鼻:芬太尼1μg/kg~2μg/kg滴鼻可缓解患儿骨折、烧伤换药疼痛和术后躁动;可经鼻粘膜喷雾器或注射器给药,推荐使用鼻粘膜喷雾器给药,以增加药物的吸收、减少药物吞咽[79](证据等级1a);大于8岁患儿50μg~100μg芬太尼滴鼻是安全、有效的门诊镇痛方法[80](证据等级4级)。芬太尼1.5μg/kg滴鼻与氯胺酮1mg/kg滴鼻对缓解上肢损伤的疼痛效果相似,但不良反应更少[81](证据等级1b)。市售芬太尼1.5μg/kg滴鼻可用于减轻3岁~15岁患儿骨折疼痛,并可根据需要等量追加,与特制高浓度300μg/ml芬太尼作用相似,尤其对于<50kg患儿推荐标准浓度芬太尼滴鼻镇痛[82] (证据等级1b)。
    ⑵儿童芬太尼鞘内注射:局麻药加入芬太尼广泛用于成人以增强镇痛效果、延长镇痛时间。鞘内注射2μg/kg芬太尼联合静脉大剂量芬太尼,心血管手术患儿CPB前循环更稳定,术后24h应激反应减轻[83](证据等级1b)。下腹部和泌尿外科手术婴儿,蛛网膜下隙阻滞时布比卡因中加入1μg/kg芬太尼可延长阻滞效果[84](证据等级1b);6岁~14岁蛛网膜下隙阻滞行疝修补术患儿,布比卡因溶液中加入0.2μg/kg芬太尼术中镇痛效果改善、术后镇痛时间延长[85](证据等级1b)。
    ⑶芬太尼新生儿用药:芬太尼用于新生儿机械通气对远期神经发育无影响[86](证据等级1b);芬太尼可安全用于足月新生儿[2μg/(kg·h)]、早产儿[1μg/(kg·h)]术后镇痛[87] (证据等级1b)。使用芬太尼不影响极低体重新生儿的神经系统发育 [88] (证据等级4)。但也有认为应用芬太尼会导致早产儿脑损伤发生率增加[89](证据等级4)。
    (三)瑞芬太尼(remifentanil)
    1.说明书摘要[90]  麻醉诱导和维持:与催眠药,如丙泊酚、硫喷妥钠、咪达唑仑、氧化亚氮、七氟烷或氟烷,一并给药用于麻醉诱导。成人0.5μg/(kg·min)~1μg/(kg·min)持续静滴。也可在静滴前负荷0.5μg/kg~1μg/kg,静推时间应大于60s。2岁~12岁儿童用药与成人一致,但因尚没有临床资料,2岁以下儿童不推荐使用。
    2. 超处方用药
    ⑴滴鼻:瑞芬太尼4μg/kg滴鼻复合七氟烷吸入用于 1岁~7岁儿童,2min~3min能达到良好的气管插管条件,无并发症发生[91](证据等级1b)。瑞芬太尼滴鼻复合5%七氟烷吸入成功放置喉罩的ED50和 ED95为 0.36μg/kg和 0.998μg/kg[92](证据等级1b)。
    ⑵低于2岁患儿:瑞芬太尼负荷剂量0.1μg/kg,0.05μg/(kg·min)维持联合2mg/kg丙泊酚用于12个月~36个月烧伤患儿换药时镇静镇痛,安全有效,苏醒时间快于丙泊酚联合氯胺酮[93](证据等级1b);极低体重新生儿及新生儿静注瑞芬太尼1μg/kg~2μg/kg可安全用于气管插管[94~97](证据等级见参考文献标注);瑞芬太尼0.25μg/(kg·min)~0.8μg/(kg·min)可用于新生儿及婴儿术后机械通气镇静[98~99](证据等级见参考文献标注)。
    (四)舒芬太尼(sufentanil)
    1. 说明书摘要[100] 
    宜昌人福:
    ⑴适应于使用机械通气的全身麻醉,静脉给药;
    ⑵用法用量:①诱导:按0.1μg/kg~5.0μg/kg作静脉内推注或者加入输液管中,在2min~10min内滴完。当临床表现显示镇痛效应减弱时可按0.15μg/kg~0.7μg/kg追加。②在以舒芬太尼为主的全身麻醉中,用药总量可为8μg/kg~30μg/kg,可按0.35μg/kg~1.4μg/kg追加。
    ⑶儿童用药:舒芬太尼用于2岁以下儿童的有效性和安全性的资料非常有限。用于2岁~12岁儿童以枸橼酸舒芬太尼为主的全身麻醉中用药总量建议为10μg/kg~12μg/kg。如果临床表现镇痛效应降低时,可追加1μg/kg~2μg/kg。禁用于新生儿。
    美国Hospira公司说明书摘要[101] 
    ⑴适应证:①舒芬太尼可用于成人及儿童的静脉用药;②舒芬太尼可与低剂量布比卡因联合硬膜外给药用于待产及分娩镇痛。给药途径:静脉和硬膜外。
    ⑵用法用量:①作为平衡麻醉的一部分时,静脉注射舒芬太尼的效应相当于芬太尼的10倍,而仅静脉应用舒芬太尼吸入纯氧,则其效应相当于芬太尼的5~7倍。静脉注射剂量可达8μg/kg,超过8μg/kg可达到较深的麻醉程度。②在以舒芬太尼为主的全身麻醉中,用药总量可为8μg/kg~30μg/kg。当临床表现显示镇痛效应减弱时,可按0.5μg/kg~10μg/kg追加维持剂量,总量不超过1μg/(kg·h)。③待产及分娩时硬膜外给药推荐剂量为舒芬太尼10μg/kg~15μg/kg联合0.125%布比卡因10ml硬膜外缓慢推注,可联合应用肾上腺素。
    ⑶儿童用药:12岁以下心血管手术儿童,推荐使用10μg/kg~25μg/kg舒芬太尼及纯氧诱导,可以再追加25μg~50μg作为维持。有少量研究报道了舒芬太尼用于小儿(最小1天)心血管手术的安全性和有效性。舒芬太尼在健康新生儿中的清除率约为成人和儿童的一半。
    2. 超说明书用药
    ⑴新生儿应用:术中反复注射5μg/kg~15μg/kg,术后持续输注2μg/(kg·h)镇痛可显著降低心脏手术新生儿的应激反应,并减少术后并发症及死亡率[102](证据等级1b)。
    ⑵蛛网膜下隙给药:1.5μg舒芬太尼(0.3ml)与0.5%布比卡因2.5ml联合蛛网膜下隙给药,可安全用于剖宫产手术[103](证据等级1b)。
    (五)阿芬太尼(alfentanil)
    1.说明书摘要[104] 
    ⑴适应证:①全麻镇痛辅助用药:诱导 8μg/kg~20μg/kg,维持每5min~20min推注3μg/kg~5μg/kg,或0.5μg/(kg·min)~1μg/(kg·min)持续输注,总剂量8μg/kg~40μg/kg;②气管插管及机械通气全麻:诱导 130μg/kg~245μg/kg(缓慢推注超过3min,并辅助应用肌松药避免胸壁强直),维持0.5μg/(kg·min)~1.5μg/(kg·min)持续输注;③保留自主呼吸及反应能力的镇静患者:诱导 3μg/kg~8μg/kg,维持每5min~20min推注3μg/kg~5ug/kg,或0.25μg/(kg·min)~1μg/(kg·min)持续输注,总剂量3μg/kg~40μg/kg。
    ⑵给药途径:静脉推注或持续输注给药。
    ⑶儿童用药:目前尚无阿芬太尼用于12岁以下儿童的可靠临床资料,不推荐使用。
    2. 超处方用药
    ⑴骶管给药:1岁~9岁患儿阿芬太尼20μg/kg骶管给药术后镇痛良好[105](证据等级1b)。
    ⑵预防注射痛:3岁~10岁儿童静脉注射15μg/kg阿芬太尼可显著降低罗库溴铵注射痛,并显著降低插管后平均动脉压和心率上升[106](证据等级1b);同样剂量也可显著降低5岁~12岁儿童丙泊酚注射痛[107](证据等级1b)。
    ⑶合用氧化亚氮或氧化亚氮/吸入麻醉药:阿芬太尼12.5μg/kg~50μg/kg可安全用于2岁~12岁儿童全身麻醉[108](证据等级1b)。
    ⑷新生儿:静脉注射20μg/kg阿芬太尼可显著减弱新生儿呼吸机支持时气道内吸痰操作的心血管反应,但应警惕发生胸壁强直,建议与肌松药同时应用[109](证据等级1b)。
    (六)氢吗啡酮(hydromorpone)
    1.说明书摘要[110] 适应证:用于需阿片类药物镇痛的患者。用法用量:①皮下注射或肌肉注射,起始剂量为每2h~3h按需要给予1mg~2mg;②静脉注射,起始剂量为每2h~3h 静注0.2mg~1mg。需根据药物剂量缓慢静脉注射至少2min~3min以上。通过滴定剂量达到镇痛程度和不良事件均可接受的程度。
    2. 超说明书用药
    ⑴3岁~19岁骨科手术患儿术后使用0.5%布比卡因2mg/kg以及氢吗啡酮1μg/(kg·h)硬膜外镇痛能提供与吗啡(10μg/(kg·h))、芬太尼(1μg/(kg·h))同样的镇痛效果,且不良反应的发生少于吗啡[111](证据等级1b)。
    ⑵8岁~18岁脊柱融合手术患儿术后使用氢吗啡酮PCEA(0.1%布比卡因+氢吗啡酮10μg/ml,背景剂量8ml/h,bolus剂量2ml,锁定时间30min)比氢吗啡酮PCIA(背景剂量2μg/(kg·h),bolus剂量2 μg/kg,锁定时间10min,4h最大剂量20μg/kg)镇痛效果更好[112](证据等级1b)。
    3. 安全性评价  儿科患者使用氢吗啡酮的安全性有待更多的研究证实。
    (七)纳布啡(nalbuphine)
    1.说明书摘要[113]  纳布啡是κ受体激动剂及μ受体拮抗剂,用于缓解中至重度的疼痛;也可作为复合麻醉时辅助用药,用于术前、术后镇痛和产科镇痛。成人肌内注射或静脉注射10mg/次,3h~6h后可重复用药。最大剂量20mg/次,160mg/d。儿童方面有效性及安全性研究较少。
    2.超说明书用药  随机对照试验[114~120] 显示纳布啡可用于儿童术后镇痛(证据等级2b);纳布啡儿童用药单次剂量为0.3mg/kg;也可于手术结束前负荷0.1mg/kg,随后0.2μg/(kg·h)持续输注[119] 。
    (八)纳洛酮(naloxone)
    1.说明书摘要[121] 
    ⑴儿童用药:目前临床应用最广的阿片受体拮抗剂,无内在活性但能竞争性拮抗各类阿片受体,对μ受体有很强亲和力,同时逆转阿片激动剂所有作用,包括镇痛、呼吸抑制。阿片类中毒患儿对纳洛酮反应很强,因此需要对其进行至少24h的密切监护,直至完全代谢。①阿片类药物过量:小儿静脉注射的首次剂量为0.01mg/kg,如果此剂量没有在临床上取得满意的效果,接下去则应给予0.1mg/kg。如果不能静脉注射,可以分次肌内注射。必要时可用灭菌注射用水稀释。②术后阿片类药物抑制效应:在首次纠正呼吸抑制效应时,每隔2min~3min静脉注射0.005 mg~0.01mg,直到达到理想逆转程度。
    ⑵新生儿用药:用于阿片类药物引起的抑制,0.01mg/kg 静注、肌注或皮下注射,可重复用药。
    2.超说明书用药
    ⑴治疗休克:纳洛酮用于各种类型休克患儿可明显升高平均动脉压、改善休克症状;纳洛酮用于休克患儿可能降低休克患儿死亡率[122](证据等级:1a)。
    ⑵治疗皮肤瘙痒:随机对照使用0.25μg/(kg·h)纳洛酮持续输注拮抗吗啡引起的皮肤瘙痒,皮肤瘙痒症状明显改善[123](证据等级:1b);但使用纳洛酮/吗啡混合液持续输注时[纳洛酮用量0.30μg/(kg·h)~0.48μg/(kg·h)],混合液用于小儿术后镇痛不能明显改善术后瘙痒症状[124](证据等级:1b)。
    ⑶拮抗:纳洛酮用于小儿布洛芬过量引起的意识水平降低可改善患儿意识状态[125] (证据等级:5)。
    (九)纳美酚(nalmefene)
    1.说明书摘要  纳美芬用于完全或部分逆转阿片类药物的作用,包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制,也用于治疗已知或可疑的阿片类物质过量。纳美芬注射液一般为静注,也可肌注或皮下注射。初始剂量为0.25μg/kg,2min~5min后可增加剂量0.25μg/kg,当达到了预期的阿片类药物逆转作用后立即停药。累积剂量大于1.0μg/kg不会增加疗效。儿童用药:用于儿童和新生儿患者的有效性和安全性尚未建立。纳美芬只能用于新生儿复苏,临床医师认为其预期获益大于风险。
    2.超说明书用药  纳美芬可用于小儿选择性逆转阿片类药物诱导的镇静作用[126] (证据等级4);也可用于逆转小儿吗啡硬膜外麻醉后不良反应,不会造成术后疼痛加剧[127](证据等级1b)。
    (十)曲马多(tramadol)
    1.说明书摘要[128]  曲马多用于中度至重度疼痛。成人及12 岁以上单次剂量:静脉注射:50mg~100mg,静脉缓慢注射或稀释于输液中滴注;肌肉注射或皮下注射:50mg~100mg。每日总量不超过400mg,但癌性疼痛和重度术后疼痛,可增加剂量。
    2.超说明书用药
    ⑴新生儿镇痛:静脉输注曲马多[足月新生儿0.2mg/(kg·h);早产儿0.1 mg/(kg·h)]与芬太尼[足月新生儿2μg/(kg·h);早产儿1μg/(kg·h)]用于术后镇痛,曲马多镇痛效果良好但机械通气持续时间和达到正常喂乳时间不优于芬太尼[129](证据等级2b)。
    ⑵用于局部麻醉:曲马多用于扁桃体切除手术患儿,与氯胺酮及安慰剂比较,扁桃体窝局部使用曲马多可有效缓解患儿咽喉疼痛及减少术后补救镇痛[130, 131](证据等级2b)。扁桃体手术患儿联合使用曲马多及氯胺酮相比单独局部使用曲马多,缓解患儿术后疼痛效果更好同时不增加不良反应[132](证据等级2b)。


    五、肌松药及其拮抗药

    (一)琥珀胆碱(Succinylcholine)
    1.说明书摘要[133]  去极化型骨骼肌松弛药,用于全身麻醉时气管插管和术中维持肌松。不良反应包括:①高钾血症,甚至产生严重室性心律失常和心搏骤停;②有拟乙酰胆碱作用可致心动过缓、结性心律失常和心搏骤停,尤其是重复大剂量给药最易发生;③眼内压、胃内压升高;④恶性高热可能,也发生于小儿;⑤术后肌痛等。用法用量:琥珀胆碱必须在具备辅助或控制呼吸的条件下使用。气管插管:1mg/kg~1.5mg/kg,最高2mg/kg;小儿1mg/kg~2mg/kg,用0.9%氯化钠注射液稀释10mg/ml,静脉或深部肌内注射,肌内注射一次不可超过150mg。维持肌松:一次150mg~300mg溶于500ml 5%~10%葡萄糖注射液或1%盐酸普鲁卡因注射液混合溶液中静脉滴注。
说明书指出:儿童用药尚不明确。
    2.超说明书用药
    ⑴琥珀胆碱用于轻、中度高钾血症(血钾5.6mmol/L~7.6mmol/L)患者未见严重不良反应[134](证据等级1c)。可安全地用于<16岁患儿气管插管,但近年来由于药物选择性增加,使用率下降至0.7%[135](证据等级2b)。
    ⑵舌内注射琥珀胆碱可用于治疗小儿喉痉挛并提供满意的插管条件[136](证据等级2b)。
    ⑶琥珀胆碱经骨髓腔内注射给药可提供良好的插管条件[137](证据等级4)。
    ⑷动物实验显示:琥珀胆碱经骨内给药需要增加剂量以达到静脉给药的起效时间及肌松效果[138](证据等级5)。
    ⑸舌体内注射琥珀胆碱可提供良好的插管条件,但用于小儿因心律失常发生率较高不建议使用[139](证据等级2b)。
    (二)泮库溴铵(pacuroium)
    1.说明书摘要[140]  适应证:用于气管插管、术中肌肉松弛维持。成人常用量:①气管插管时肌松,0.06mg/kg~0.1mg/kg,2min~3min内可达气管插管条件;②肌松维持0.04 mg/kg~0.1mg/kg,可以0.01mg/kg递增。
    临床研究显示儿童所需剂量与成人剂量相当,4周内新儿对非去极化阻断剂特别敏感,剂量应降低,建议先试用初剂量0.01mg/kg~0.02mg/kg,而后依情况而定。Pavulon用苄醇为防腐剂,由于新生儿对苄醇潜在的毒性反应,故不宜应用于新生儿和早产儿。
    2. 超说明书用药
    ⑴对于新生儿、早产儿机械通气中的肌松应用,在随机对照研究中并未发现优于泮库溴铵的其他神经肌肉阻滞药物,而基于目前证据并不推荐泮库溴铵用于新生儿和早产儿[141](证据等级1a)。
    ⑵泮库溴铵0.1mg/kg+阿托品 0.01 mg/kg可用于新生儿(25周~40周)的经鼻气管插管,心率变化不大[142] (证据等级3b)。
    (三)维库溴铵(vecuronium)
    1.说明书摘要[143~145]
    ⑴仅供静脉应用的肌松药。
    ⑵10岁~16岁儿童:①气管插管时用量 0.08mg/kg~0.10mg/kg,2.5min~3min内达满意插管状态;②肌肉松弛追加维持在复合麻醉时为0.05mg/kg~0.06mg/kg,吸入麻醉为0.04mg/kg~0.06mg/kg;③静脉持续输注剂量为0.8μg/(kg·min)~1.2μg/(kg·min)。
    ⑶1岁~10岁儿童可能需要稍高的初始剂量,追加给药间隔也略缩短。
    ⑷7 周至1岁的婴儿敏感性比成人高,用量按mg/kg计,肌张力恢复所需时间比成人长1.5 倍。特别是对4月以内婴儿,首次剂量0.01mg/kg~0.02mg/kg 即可。如颤搐反应未抑制到90%~95%,可再追加剂量。5 月至1岁的婴幼儿所需剂量与成人相似,但由于作用和恢复时间较成人和儿童长,维持剂量应酌减。与成人类似,在小儿患者中当颤搐度恢复至对照值的25%时,重复追加初始剂量的1/4 作为维持用药,不会有蓄积作用发生。
    ⑸小于7周的婴儿用药资料尚不完善;儿童患者中静脉持续输注资料不完善,故无推荐剂量。
    2. 超处方用药  超剂量用药:大剂量维库溴铵0.3mg/kg起效时间及恢复时间均优于泮库溴铵0.1mg/kg[146](证据等级3b)。
    (四)罗库溴铵(rocuronium)
    1.说明书摘要[147] 
    ⑴适应证:罗库溴铵为全身麻醉辅助用药,用于常规诱导麻醉期间气管插管,以及维持术中骨骼肌松弛。
    ⑵用法与用量:静脉注射或连续输注。氟烷麻醉下儿童(1岁~14岁)和婴儿对罗库溴铵的敏感性与成人相似。婴儿和儿童的起效较成人快,临床作用时间儿童较成人短,尚无充分资料推荐该药用于新生儿(0~1月)。推荐剂量①气管插管:常规麻醉中罗库溴铵的标准插管剂量为0.6mg/kg,60s内可提供满意的插管条件;②维持剂量:0.15mg/kg,在长时间吸入麻醉患者可减少至0.075mg/kg~0.1mg/kg;③连续输注:静脉负荷0.6mg/kg后,当肌松开始恢复时再行连续输注,使肌肉颤搐高度维持在对照的10%左右或者成串刺激保持1~2个反应。在成人静脉麻醉下,维持该水平肌松的给药速度为5μg/(kg·h)~10μg/(kg·h),吸入麻醉下5μg/(kg·h)~6μg/(kg·h)。
    2.超说明书用药

    ⑴新生儿、早产儿气管插管:随机对照研究认为罗库溴铵可安全用于新生儿、早产儿计划性气管插管,并显著提高首次插管成功率[148] (证据等级1b)。

    ⑵小儿低剂量罗库溴铵气管内插管:丙泊酚和阿芬太尼全凭静脉麻醉下,罗库溴铵剂量降低至0.45mg/kg可为择期日间短小手术小儿提供满意的插管条件,同时显著缩短麻醉苏醒时间,提高日间手术效率[149] (证据等级1b)。但也有认为丙泊酚和瑞芬太尼麻醉的3周至4月新生儿或婴儿,复合0.2mg/kg罗库溴铵不能显著改善气管插管条件[150](证据等级1b)。

    ⑶肌注罗库溴铵:氟烷麻醉下,3月~12月婴儿和1岁~5岁的儿童分别肌注罗库溴铵1mg/kg和1.8mg/kg,肌颤搐完全抑制的时间分别是7.4min和8.9min,79min和86min后25%恢复;分别在2.5min和3min达到最满意的插管条件[151](证据等级1b)。

    (五)阿曲库铵(atracurium )
    1.说明书摘要[152] :
    ⑴适应证:用于气管插管和手术中松弛骨骼肌,尤其适用于肝、肾功能不全、黄疸患者、嗜铬细胞瘤手术和门诊手术患者。
    ⑵儿童用法与用量
    1岁以上儿童用量同成人:①气管插管:0.3mg/kg~0.6mg/kg静脉注射后,2min~3min可达插管状态,作用时间为15min~35min,必要时可追加0.1mg/kg~0.2mg/kg;②术中维持:0.07mg/kg~0.1mg/kg静脉注射,或0.3mg/(kg·h)~0.6mg/(kg·h)静脉维持;③婴幼儿以及儿童患者,维持剂量的给药频率要略高于成人。1月以下婴儿用药的安全性和有效性尚不清楚。
    2. 超说明书用药  用于早产儿(平均胎龄27.6周,平均体重850g)气管插管,急诊或择期气管插管时联合应用0.3mg/kg阿曲库铵、舒芬太尼和阿托品,74%的患儿插管一次成功,并且插管时患儿心率、血压无显著改变。但51%患儿插管时SpO2持续降低超过60s和插管后30min持续高碳酸血症,因此对于此高风险人群应谨慎使用阿曲库铵[153](证据等级4)。
    (六)顺式阿曲库铵(cis-atracutium )
    1.说明书摘要[154]  顺式阿曲库铵为市售阿曲库铵含10个异构体中的一个。用法与用量:①2岁~12岁儿童首剂顺苯磺酸阿曲库铵注射液的推荐给药剂量为0.1mg/kg,在5min~10min内静脉注射。②2岁~12岁儿童静脉持续输注推荐:首先以3mg/(kg·min)[0.18 mg/(kg·h)]的速度输注,一旦达到稳定状态,大部分患者只需要以1mg/(kg·min)~2mg/(kg·min) [0.06mg/(kg·h)~0.12mg/(kg·h)]的速度连续输注,即可维持阻滞作用。③目前尚无2岁以下儿童用药资料,故无法提供推荐剂量。④本品尚未用于儿童心脏手术中。
    2.超说明书用药
    ⑴2岁以下儿童:1月~23月婴幼儿与2岁以上儿童使用顺式阿曲库铵,剂量0.15mg/kg基本可达满意神经肌肉阻滞,2岁以下婴幼儿起效更快、肌松效果维持时间更长;血压和心率改变轻微。因此,该剂量对2岁以下婴幼儿效果及耐受性良好[155](证据等级1b);2岁以下先心术后患儿在ICU使用顺式阿曲库铵,平均持续输注速率2.8mg/(kg·min),肌松恢复较快,但不影响预后[156](证据等级1b)。
    ⑵小儿体外循环心脏术中应用:低温可能影响Hoffman降解,小儿(平均年龄10.8月)中低温体外循环手术时,顺式阿曲库铵的输注速率可降低60%,浅低温时可维持基础速率[157](证据等级1b)。


   
 六、非甾体类抗炎镇痛药
    (一)布洛芬(ibuprofen)
    1.说明书摘要  布洛芬是近二十年发展起来的非甾体抗炎药(NSAID),临床主要用于关节炎、轻中度疼痛、痛风以及痛经等;其消化道刺激性较阿司匹林类药轻;是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药,是公认的儿童首选
抗炎药。常用制剂有:普通片剂、缓释制剂、固体分散剂、软膏、膜剂、注射剂等。
    适应证:用于减轻中度疼痛,如关节痛、神经痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、痛经、牙痛;也可用于感冒和流感引起的发热。
    ⑴布洛芬缓释胶囊[158]:含主要成份布洛芬0.3g/片;口服;成人1片/次,一日2次(早晚各一次);儿童必须在成人监护下使用。
    ⑵布洛芬缓释片剂[159]:含主要成份布洛芬0.3g/片;口服;成人,一次1片,一日2次(早晚各一次)。儿童必须在成人监护下使用。
    ⑶布洛芬混悬液[160]:含主要成分布洛芬20mg/ml;口服。成人及12岁以上15ml~20ml/次,一日3次~4次。1岁以下儿童应在医师指导下使用;2岁~3岁(12kg~14kg)3ml/次;4岁~6岁(16kg~20kg)5ml/次;7岁~9岁(22kg~26kg)8ml/次;10岁~12岁(28kg~32kg)10ml/次;若发热或疼痛不缓解,可每隔4h~6h重复用药一次,24小时不超过4次。
    ⑷布洛芬栓剂[161]:含主要成份布洛芬50mg/剂;直肠给药。3岁~6岁儿童,1粒/次。若发热或疼痛不缓解,可每隔4h~6h重复用药一次,24小时不超过4次。
    ⑸布洛芬乳膏[162]:每克含主要成份布洛芬0.05g;用于缓解局部软组织疼痛,如肌肉痛、关节痛、腰背痛,以及扭伤、拉伤、劳损引起的疼痛,也可用于骨关节炎的对症治疗;外用适量,轻轻揉搓患处,3次/d~4次/d,或遵医嘱。12岁以下的儿童,不得使用布洛芬乳膏。
    ⑹布洛芬注射液[163]:6月~12岁以下儿童:根据需要每4h~6h,静脉予以10mg/kg(最大单次400mg),每次静脉给药最短维持10min。单日最大剂量40mg/kg或2400mg(取两者中较低值)。12岁~17岁儿童:根据需要每4h~6h,静脉予以400mg,每次静脉给药最短维持10min。单日最大剂量2400mg。
    2.超说明书用药
    ⑴超剂量:意大利儿科协会建议[164],儿科发热治疗只使用布洛芬与对乙酰氨基酚进行药物降热。其中布洛芬口服剂量为10mg/kg(最大单次剂量为800mg),根据需要每6h~8h再次给药。单日最大治疗总量为30mg/kg(不超过1.2g/d)(证据等级1a)。
世界卫生组织(WHO)[165]建议对于>3月的患儿,只要出现轻度持续疼痛,则有必要予以布洛芬镇痛,剂量为每6h~8h 5mg/kg~10mg/kg,单次最大剂量不超过1g,单日最大总量40mg/kg(至少分四次服用)(证据等级1a)。
美国神经病学会(AAN)、儿童神经病学会和美国头痛学会等[166]参与的儿童偏头痛治疗指南中则推荐,当布洛芬用于缓解儿童偏头痛急性期的头痛时,剂量为 10mg/kg(4岁~6岁),7.5mg/kg(6岁~12岁)(证据等级1a)。
    ⑵超适应证:治疗动脉导管未闭(PDA)。 33个随机对照临床研究证实早产儿或低体重患儿应用布洛芬,可有效关闭动脉导管[167];且新生儿坏死性小肠炎(NEC)及一过性肾功能损伤发生率低于吲哚美辛。口服或静脉注射布洛芬临床效果一致(证据等级1a)。
    (二)对乙酰氨基酚(paracetamol)
    1.说明书摘要  乙酰氨基酚也称扑热息痛,是一种广泛使用的非处方止痛及退烧药。常用来缓解头痛及各种轻至中度疼痛,也是许多感冒药的成分之一。与阿片类镇痛药联用时,对乙酰氨基酚可以缓解各种重度疼痛,如术后疼痛及癌症疼痛。虽然对乙酰氨基酚可以用来治疗炎性疼痛,但是其并不是非甾体抗炎药(NSAID),其抗炎作用弱。常用制剂有:普通片剂、缓释制剂、注射剂等。
适应证:用于普通感冒或流行性感冒引起的发热,也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、偏头痛、牙痛、痛经、关节痛、肌肉痛、神经痛。
    ⑴对乙酰氨基酚片[168]:每片含主要成份对乙酰氨基酚0.5;口服。12岁以上儿童及成人1片/次;6岁~12岁儿童0.5片/次;若持续发热或疼痛,可间隔4h~6h重复用药一次,24h内不得超过4次。3岁以下儿童因其肝、肾功能发育不全,应避免使用。片剂不推荐6岁以下儿童使用。
    ⑵对乙酰氨基酚混悬滴剂[169]:含对乙酰氨基酚100mg/ml;口服。1岁以下儿童应在医师指导下使用;12岁以下儿童用滴管量取用,用量见表3。
表3 对乙酰氨基酚混悬滴剂12岁以下儿童用量

    ⑶对乙酰氨基酚栓剂[170]:含对乙酰氨基酚0.15g/粒,直肠给药。1岁~6岁儿童一次1粒,塞入肛门内,若持续发热或疼痛,可间隔4h~6h重复用药一次,24h内不超过4粒;1岁以下儿童应在医师指导下使用。
    ⑷对乙酰氨基酚注射液[171]:含对乙酰氨基酚10mg/ml,用量见表4,静脉注射时间应>15min。

表4对乙酰氨基酚注射液用量

    2.超说明书用药
    ⑴超剂量
    ①意大利儿科协会[172]推荐儿科发热治疗口服对乙酰氨基酚剂量为10mg/kg ~15mg/kg(单次最大剂量1g),根据需要每4h~6h再次给药。<3月患儿单日最大治疗总量为60mg/kg,≥3月患儿单日最大治疗总量为80mg/kg(£3g/d)。对乙酰氨基酚是唯一能用于新生儿的解热药物,具体使用剂量应根据患儿胎龄做以调整。(证据等级1a);
    ②世界卫生组织(WHO)[173]允许需对新生儿,包括未足月新生儿的轻中度镇痛中使用对乙酰氨基酚,建议用量为0~29d的新生儿剂量每6h~8h口服5mg/kg~10mg/kg,30d~3月婴儿剂量为每4h~6h口服10 mg/kg 。每日不超过四次。(证据等级1a);
    ③大不列颠爱尔兰麻醉学会[174](APA)儿科术后疼痛管理指南中对不同年龄阶段患儿出现轻中度疼痛时,对乙酰氨基酚的用量指导如表5和表6(证据等级1a)。
表5  APA儿科术后疼痛管理指南口服或纳肛给药方式剂量

表6 大不列颠爱尔兰麻醉学会(APA)儿科术后疼痛管理指南静脉给药方式剂量

    ④对于重度疼痛患儿,需要进一步加大对乙酰氨基酚的剂量,英国国家药典[175](BNF)指导用量如下(证据等级1a):
    口服:1月至6岁患儿首次剂量 20mg/kg~30mg/kg 后每隔4h~6h根据需要给予15mg/kg~20mg/kg,单日最大总量90 mg/kg;6至12岁患儿首次剂量 20mg/kg~30 mg/kg(最大单次1g)后每隔4h~6h根据需要给予15mg/kg~20mg/kg,单日最大总量90mg/kg(或不超过总量4g);12至18岁患儿每隔4h~6h根据需要给予1g,单日最大总量4g。
    纳肛:1至3月患儿首次剂量 30mg/kg 后每隔4h~6h根据需要给予15mg/kg~20mg/kg,单日最大总量90 mg/kg;3月至6岁患儿首次剂量30mg/kg~40mg/kg,随后每隔4h~6h根据需要给予15mg/kg~20mg/kg,单日最大总量90mg/kg;6至12岁患儿首次剂量30mg/kg~40mg/kg(最大单次1g),随后每隔4h~6h根据需要给予15mg/kg~20mg/kg,单日最大总量90mg/kg(或不超过总量4g);12至18岁患儿每隔4h~6h根据需要给予1g,单日最大总量4g。
    ⑵澳大利亚国家卫生和医学研究委员会[176]在幼年特发性关节炎管理与治疗指南中推荐,儿童短期应用对乙酰氨基酚以缓解中等持续性疼痛时,其口服剂量为15mg/kg,每4h一次,单日最大总量为90mg/kg,但根据体重总量应不超过4g。而小于6个月的婴儿单日最大总量60mg/kg(证据等级1a)。
    ⑶对乙酰氨基酚用于动脉导管未闭患儿。早产儿或低体重患儿中应用,可以有效地关闭动脉导管[177](证据等级1a);对乙酰氨基酚连续三天每6h 15mg/kg口服,对早产儿或低体重儿动脉导管未闭有效,动脉导管未闭患儿存在非甾体类消炎镇痛药禁忌时,可用对乙酰氨基酚替代[178](证据等级4)。
    (三)双氯芬酸(diclofenac)
    1.说明书摘要  用于炎性和退行性风湿病、非关节性风湿性病;创伤后或妇科疼痛;术后、妇科炎性疼痛以及耳鼻喉严重痛性感染的辅助治疗药物。对成年和儿童发热有解热作用。用法用量:
    ⑴栓剂[179]:直肠用药;2岁以上儿童0.5mg/(kg·d)~2mg/(kg·d),分2~3次给予,幼年型类风湿关节炎的治疗可提高至3 mg/(kg·d),分2~3次给予;或遵医嘱。
    ⑵片剂[180]:①1岁或1岁以上的儿童及青少年,根据病情口服0.5mg/(kg·d)~2 mg/(kg·d),分2~3次口服;②青少年型类风湿关节炎,最高剂量可达3mg/(kg·d),分次口服,最大日剂量为150mg;由于50mg的扶他林肠溶片剂量较大,因此不建议14岁以下的儿童使用,但可以使用25mg的剂型。本品不得用于12月以下的婴儿。
    ⑶滴眼液[181]: 4次/d~6次/d,1滴/次;眼科手术用药:术前3h、2h、1h和0.5h各滴眼一次,1滴/次。白内障术后24h开始用药,4次/d,持续用药二周;角膜屈光术后15min即可用药,4次/d,持续用药三天。
    ⑷凝胶[182]:外用,按照痛处面积大小,适量轻揉,使之渗透皮肤;3次/d~4次/d。
    ⑸双氯芬酸钠注射液[183]:深部肌内注射;成人一次50mg(1支),2次/d~3次/d。
    ⑹双氯芬酸钠气雾剂[184]:外用于患部;一次喷药时间不超过2s(喷药约2g),3次/d,总量<12g/d。
    2.超说明书用药
    ⑴1岁~12岁儿童,静脉注射0.3mg/kg,栓剂0.5mg/kg直肠用药和片剂1mg/kg口服,其药物浓度-时间曲线与成人50mg片剂大致相当[185](证据等级1a级);口服片剂1mg/kg治疗1岁~12岁儿童急性疼痛,临床接受良好,增加剂量并不能得到更佳效果[186](证据等级2c级)。
    ⑵英国和爱尔兰1岁以内婴儿围术期双氯芬酸常用剂量1mg/kg[187](证据等级2c级)。
    ⑶0~12岁体重小于25kg扁桃体切除术患儿可使用12.5mg双氯芬酸栓剂进行术后镇痛[188](证据等级2b级)。
    ⑷超剂量用药:3mg/kg双氯芬酸栓剂联合伤口局部浸润麻醉可用于行腹腔镜手术3岁~13岁儿童术后镇痛[189](证据等级2b级)。


    
七、局麻药
    (一)丁卡因(tetracaine)
    1.说明书摘要
    ⑴注射用盐酸丁卡因[190]用于硬膜外阻滞、蛛网膜下隙阻滞、神经传导阻滞、粘膜表面麻醉。硬膜外阻滞常用浓度为0.15%~0.3%溶液,与盐酸利多卡因合用,最高浓度为0.3%,一次常用量为40mg~50mg,极量为80mg。蛛网膜下隙阻滞常用其混合液(1%盐酸丁卡因1ml与10%葡萄糖注射液1ml、3%盐酸麻黄素1ml混合使用),一次常用量为10mg,15mg为限量,20mg为极量。神经阻滞:常用浓度0.1%~0.2%,一次常用量为40mg~50mg,极量为100mg。表面麻醉:常用浓度1%,眼科用1%等渗溶液,耳鼻喉科用1%~2%溶液,一次限量为40mg。5岁以内小儿慎用。
    ⑵另有盐酸丁卡因胶浆(tetracaine hydrochloride jelly)1%和盐酸丁卡因凝胶(tetracaine hydrochloride gel)4%,表面麻醉。
    2. 超说明书用药
    ⑴滴耳用于儿童治疗急性中耳炎,缓解疼痛[191](证据等级1a)。
    ⑵含利多卡因和丁卡因的新配方Rapydan用于小儿静脉穿刺前作用与EMLA相似[192](证据等级1b)。
    ⑶足月新生儿可用4%丁卡因胶浆于肌肉注射前镇痛[193](证据等级1b)。早产儿4%丁卡因胶浆用于中心静脉穿刺置管镇痛,效果不如吗啡并可出现皮肤红斑[194](证据等级1b)。
    (二)利多卡因(lignocaine,xylocaine)
    1.说明书摘要[195]
    ⑴局麻药:小儿常用剂量随个体而异,—次给药量不得超过4.0mg/kg~4.5mg/kg,常用0.25%~0.5%溶液,特殊情况才用1.0%溶液。
    ⑵抗心律失常:①静脉注射:1mg/kg~1.5mg/kg作首次负荷量静注2min~3min,必要时每5min后重复静脉注射1次~2次,但1小时之内的总量不得超过300mg。②静脉滴注:一般以5%葡萄糖注射液配成1mg/ml~4mg/ml输液泵给药。在用负荷量后以0.015mg/(kg·min)~0.03/(kg·min)维持。③极量静脉注射:1h内最大负荷量4.5mg/kg,最大维持量为每分钟4mg。④新生儿用药可引起中毒,早产儿较正常儿半衰期长(3.16h:1.8h),故应慎用。
    2. 超说明书用药
    ⑴利多卡因对预防小儿喉痉挛[196]有效,无论表面麻醉(4mg/kg)或静脉给药(1mg/kg~2mg/kg)(证据等级1a)。用于喉罩患儿静脉给药(1.5mg/kg)围术期气道不良事件预防效果优于利多卡因表面麻醉[197](证据等级1b)。
    ⑵低浓度0.01%利多卡因冲洗缓解持续眼部冲洗的不适感[198](证据等级1b)。
    ⑶离子电渗疗法用于辅助脑瘫儿童的康复治疗[199](证据等级1b)。
    ⑷预防罗库溴铵注射痛[200](证据等级1a)。有文献指出,3岁~16岁患儿预防性使用0.5mg/kg利多卡因可有效减轻罗库溴铵注射痛[201](证据等级1a)。
    ⑸大量文献认为利多卡因(0.3mg/kg~2mg/kg,iv)可减轻婴幼儿丙泊酚注射痛或体动[202~205](证据等级1b)。
    ⑹利多卡因(0.5mg/kg,iv)预防4岁~10岁患儿静注芬太尼引发的咳嗽[206](证据等级1b)。
    ⑺预防性使用利多卡因(1.5mg/kg,iv,随后2mg·kg−1·h−1维持)可减轻2岁~12岁扁桃体切除患儿术后呕吐[207](证据等级1b)。
    ⑻作为新生儿抗惊厥的二线药物[208](证据等级2b)。
    (三)布比卡因(bupivacaine)
    1.说明书摘要[209]
    ⑴局部浸润麻醉、外周神经阻滞和椎管内阻滞。
    ⑵用法用量:12岁以下小儿慎用。臂丛神经阻滞,0.25%溶液,20ml~30ml或0.375%,20ml(50mg~75mg);骶管阻滞,0.25%溶液,15ml~30ml(37.5mg~75.0mg),或0.5%溶液,15ml~20ml(75mg~100mg);硬脊膜外间隙阻滞时,0.25%~0.375%可以镇痛,0.5%可用于一般的腹部手术等;局部浸润,总用量一般以175mg~200mg(0.25%,70ml~80ml)为限,24h内分次给药,一日极量400mg;交感神经节阻滞的总用量50mg~125mg(0.25%,20ml~50ml);蛛网膜下隙阻滞,常用量5mg~15mg,并加10%葡萄糖成高密度液或用脑脊液稀释成近似等密度液。
    2. 超说明书用药  用于12岁以下儿童。文献显示布比卡因可安全应用于骶管阻滞(0.25%布比卡因1ml/kg,最大剂量15 ml)[210~212]、蛛网膜下隙阻滞(0.5%布比卡因0.2mg/kg~0.5mg/kg)[213~217]和区域阻滞[218](证据等级见参考文献标注)。

    (四)左旋布比卡因(levobupivacaine)
    1.说明书摘要[219]  硬膜外阻滞:0.5%~0.75%,50mg~150mg中度至全部运动阻滞。不用于蛛网膜下隙阻滞,因迄今无临床应用资料。不用于12岁以下小儿,其安全性有待证实。
    2.超说明书用药
    ⑴12岁以下儿童:左旋布比卡因可安全应用于骶管阻滞(0.25%左旋布比卡因0.75mg/kg~2.5mg/kg,最大剂量30mg)[220, 221]、蛛网膜下隙阻滞和区域神经阻滞(0.2%~0.25%左旋布比卡因1ml/kg,最大剂量15 ml)[221~224](证据等级见参考文献)。
    ⑵婴儿:1mg/kg左旋布比卡因用于婴儿蛛网膜下隙麻醉无副作用,左旋布比卡因血浆浓度和游离左旋布比卡因血浆浓度低于报道的儿童局麻药中毒水平[222](证据等级2a)。
    ⑶小儿区域神经阻滞:0.2%~0.25%左旋布比卡因较布比卡因更安全[224](证据等级2a)。
    (五)罗哌卡因(ropivacaine)
    1.说明书摘要[225]  适应证:硬膜外麻醉、蛛网膜下隙麻醉、区域阻滞等外科、产科麻醉和急性疼痛控制。目前尚无研究资料,不建议应用于12岁以下的儿童。
    2.超说明书用药
    ⑴已证实罗哌卡因可安全用于儿童区域阻滞、骶管阻滞(0.2%罗哌卡因约1 ml/ kg)[226~232](证据等级见参考文献)。但罗哌卡因(0.5%)用于小儿蛛网膜下隙阻滞文献少[233](证据等级2b)。
    ⑵用于小儿区域神经阻滞,0.2%罗哌卡因较布比卡因更安全[232](证据等级2a)。
   
 注:本指南由上海市卫计委重要薄弱学科建设项目(2015ZB0106)资助          

参考文献(略)


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