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他汀类药物的安全性

交医药学 2019-07-01 02:04:15

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他汀类药物的安全性

临床工作中,有病人咨询过服用他汀会不会变痴呆?惊讶的同时,小编翻阅了一篇关于他汀类药物的安全性评价的专家共识,现整理如下:

肝脏安全性


他汀类药物引起的肝脏毒性


目前认为所有他汀都可能引发肝酶增高。在所有接受他汀治疗患者中,约1%~2% 出现肝酶水平升高超过正常值上限 3 倍,停药后肝酶水平即可下降。

相关禁忌证:他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因肝酶升高超过 3 倍正常上限、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者,可安全应用他汀。慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药禁忌证。

中国是约有 2 000 万人患有慢性乙型肝炎,他汀的肝脏安全性仍最值得临床医生关注。

我国指南建议:他汀治疗开始后 4-8 周复查肝功能,如无异常,则逐步调整为 6-12 个月复查 1 次;如 AST 或 ALT 超过 3 倍正常上限值 (ULN),应暂停给药,且仍需每周复查肝功能,直至恢复正常。轻度的肝酶升高小于正常值上限 3 倍并不是治疗的禁忌证,患者可以继续服用他汀,部分患者升高的 ALT 可能会自行下降。


肌肉安全性


他汀与肌肉安全性


他汀诱发横纹肌溶解症呈剂量依赖性,发生风险约为 0.04%~0.2%。接受他汀治疗的患者出现肌炎及严重的横纹肌溶解是罕见的,且往往发生于合并多种疾病和(或)联合使用多种药物的患者。因此,选择药物相互作用相对较小的他汀,可能降低肌病风险。

易患因素 

临床实践和试验中观察到他汀相关肌病的易患因素有: 

(1) 高龄(尤其大于 80 岁)患者,女性多见。 

(2) 体型瘦小、虚弱者。

(3) 多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)。 

(4) 多种药物合用。 

(5) 特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动。

 (6)合用特殊药物或饮食(如酗酒)。他汀主要均经过肝脏细胞色素 (CYP) P-450 酶系代谢,能抑制 CYP3A4 酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢,提高他汀的血药浓度,增加肌病发生的风险。这些药物主要包括奈法唑酮、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢霉素、维拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制剂等及大量西柚汁(>1. 14 L/d)。

(7) 他汀用量:临床研究和荟萃分析结果显示,大剂量他汀较小剂量他汀导致肌酸激酶(CK) 严重升高(>10 倍 ULN)的风险明显增加。

 (8) 特殊人群:甲状腺功能减退者、曾有 CK 升高史、既往服用降脂药物有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等。 

(9) 遗传因素:有机阴离子转运多肽 1B1(OATP1B1) 因单核苷酸多态性引发功能缺陷,可导致他汀药效和毒副作用存在个体差异,已明确为重要遗传影响因素。此外,细胞色素 P450 酶系、肠 P- 糖蛋白编码基因和辅酶 Qm 代谢相关基因的遗传变异能直接影响他汀的分解代谢效率,造成个体易患他汀相关肌病的差异。

目前国内外指南建议在开始他汀治疗前检测 CK,治疗期间定期监测。在服用他汀类药物期间出现肌肉不适或无力症状以及排褐色尿时,应及时监测 CK。

对于曾因服用他汀出现过肌病的患者,可考虑下列方法: 

(1) 更改他汀种类:对肌病易感或停用后再次接受他汀治疗的患者,尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀。

 (2) 调整药物剂量:大剂量他汀强化治疗过程中若出现相关肌病,可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化。

 (3)间断给药:瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长 (15-20 h),为他汀间断用药治疗提供可能。 

(4) 药物联合治疗:在他汀的基础上加用其他调脂药(如依折麦布、贝特类、缓释型烟酸等)不仅能达到全面调脂的目标,还能减少单独他汀治疗的药物用量,减少相关肌病的发生。

新发糖尿病


他汀与新发糖尿病


长期服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险,但其发生率在临床试验报道不一。亲水性他汀和亲脂性他汀在新发糖尿病上并无差异;与中等剂量他汀治疗组相比,强化他汀组治疗的糖尿病风险增加 12%。

他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是 9:1,他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。使用标准剂量他汀不仅有效降低心脑血管事件,同时安全性和耐受性良好。大剂量他汀轻度增加新发糖尿病风险,但无论是绝对风险还是与他汀减少主要心脑血管事件相比,该风险的实际危害都很低。

在适合使用他汀人群中需要继续使用此类药,特别是对有中度到高度心血管风险的人群及有明确动脉粥样硬化性心血管疾病的人群,他汀应用方案和地位无需更改。但由于在老年人群中他汀增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高,特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时,需要注意监测血糖变化。

对未确诊糖尿病患者的建议:(1) 评估糖尿病危险因素以及心血管病危险程度,而对于糖尿病高危者,在他汀开始前筛查空腹血糖或 HbA1C。(2) 在使用他汀前和治疗期间,强调饮食和体力活动对维持体质量的重要性,旨在减少患糖尿病和心血管病风险。每一次随访观察应在标准条件(空腹、无外套、无鞋)评估体质量。定期测量腰围。(3) 依照现行指南,使用他汀降低心血管病风险,除非患者存在禁忌证。(4) 如果患者在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病,强调减肥和降糖药,有指征地控制血糖和 HbA1C。适当给予饮食及行为辅导。

认知功能改变与神经系统损害


他汀与认识功能异常


他汀相关的认知改变较少见,目前缺乏证据表明其与稳定性或进展性痴呆或阿尔茨海默病之间存在因果关系或相关性。

他汀即可能通过减少动脉粥样硬化性疾病死亡和残疾、轻度认知障碍 (MCI)、由卒中导致的痴呆及阿尔茨海默病的发生风险,又可能诱发轻度认知障碍或更严重和永久的痴呆症,对于以上两种他汀的影响必须进行所有相关证据的检查

他汀与神经系统损害

病例报告及一些临床研究提示,他汀类药物可能引起神经系统不良反应,如感觉异常、眩晕、失眠、周围神经病变、记忆功能受损、认知功能障碍及抑郁等。PROSPER 研究中普伐他汀治疗组未见外周神经病的发生,对认知功能的评价和身体伤残也无影响。如患者在他汀治疗过程中出现周围神经病变的症状,应做系统性评估,以排除继发原因(如糖尿病、肾功能不全、酗酒、维生素 B12 缺乏、癌症、甲状腺功能低下、获得性免疫缺陷综合征或重金属中毒等)。

肾脏损害


他汀与肾脏损害


(一)他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全

(二)慢性肾脏疾病:他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病。相反,他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。

(三)蛋白尿:他汀所引起的尿蛋白应是一种类效应。

(四)在慢性肾脏疾病中的应用:他汀对慢性肾脏疾病患者的肾功能无不良影响,他汀在慢性肾脏病人群中使用是安全的。

美国脂质协会建议:

(1) 启动他汀治疗前评价肾功能,但在治疗期间,不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定。

 (2) 他汀治疗时,如果血清肌酐升高,而无横纹肌溶解征象,一般不需中断他汀治疗。但在某些病例,需要按照处方信息调整他汀剂量。

 (3) 他汀治疗时意外出现蛋白尿,不需中断他汀治疗,也不必调整他汀剂量。应努力寻找原因,视情况依据具体他汀处方信息调整他汀剂量。

 (4) 慢性肾脏疾病不是使用他汀的禁忌证。然而,应根据肾功能不全的严重程度调整某些他汀剂量。另外,荟萃分析显示,肾移植和透析患者使用他汀治疗是安全的。

结语

他汀所产生不良反应不仅与个体遗传基因有关,也与患者同时服用的药物(或食物)所产生的相互作用关系密切。他汀从吸收开始,到肝摄取、代谢,并最终从肝脏消除后进入体循环或者胆道,其在机体内经历了复杂的代谢转归。为了尽可能降低他汀不良反应的发生率,对于中国人,所有他汀均采用较小剂量开始治疗依然是最明智的做法。

参考:他汀类药物安全性评价专家共识(2014年)

主编:张倍兴

责编:杨茜

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