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精神分裂症维持治疗——新老药物华山论剑

大话精神 2019-06-09 00:41:13

预防复发是精神分裂症治疗的一个主要挑战。妄想、幻觉、思维紊乱等精神症状的再次出现,具有极大的危险性、破坏性,会给患者和他们的家庭带来沉重负担。

增加复发风险的因素有很多,比如依从性差、物质滥用、社会压力等。其中,治疗依从性差能占到40%的比重,它也反映出药物的疗效与不良反应之间的非获益性失衡。认知缺陷、社会家庭支持差会进一步恶化每日服药的依从性。

为了解决这一问题,长效的抗精神病药物注射剂被研发出来,它可以使血药浓度维持在治疗水平长达2-4周。80年代氟奋乃静注射制剂首次应用到临床。

早期研究

早期维持治疗的相关研究发现,与口服氟哌啶醇相比,口服第二代抗精神病药物利培酮能显著减少复发率,这也表明,第二代抗精神病药物具有良好的耐受性和依从性。最近的一项荟萃分析也发现第二代抗精神病药物预防复发的良好疗效。

但是,这些结果与国家精神健康研究所资助的CATIE研究有出入。药厂赞助的研究有可能对新一代药物更有利,此外,第二代抗精神病药物种类较多,不良反应和疗效各有差异,笼统的比较一代二代药物也可能产生偏差。

因为新型抗精神病药物也存在依从性差的问题,所以长效注射剂被寄予厚望。

但是,最近两项随机对照试验比较了利培酮长效注射剂与口服药的区别,未能证明长效注射剂预防复发的优势。这可能是因为,接受试验的对照组志愿者比大多数患者具有更高的依从性,所以他们身上未体现出长效注射剂的优势。

近期对自然条件下被试的研究结果就证明了长效注射剂的价值。

本期研究

在本期JAMA上,McEvoy和他的同事进行了首次关于一代二代抗精神病长效注射剂的研究,纳入被试310例,诊断为精神分裂症或分裂样情感障碍,具有药物滥用史,治疗依从性差,有复发的高风险。

本研究的长效注射剂之前没有被研究过,它们在成本上有很大不同,分别是成本约35美元的氟哌啶醇癸酸酯注射液和约1000美元的棕榈酸帕利哌酮注射液。本研究的结果,消除了之前研究中长效注射剂和口服制剂对依从性影响的不确定性。

氟哌啶醇是一种高效选择性多巴胺D2拮抗剂,与其他第一代抗精神病药一样,易产生剂量依赖性催乳素升高和神经系统不良反应,包括类帕金森综合征、静坐不能、迟发性运动障碍、不由自主的、不可逆的舞蹈样运动障碍。

帕利哌酮(9-羟利培酮)是利培酮的活性代谢物,它与利培酮具有相似的受体结合能力,属于D2和5-HT2A拮抗剂。与其他第二代抗精神病药不同的是,利培酮和帕利哌酮能明显升高催乳素水平。基于细胞色素P450 2D6的生物活性,大多数服用利培酮的患者体内帕利哌酮的血药浓度要比利培酮高好几倍。

目前,帕利哌酮和棕榈酸帕利哌酮仍在专利期内,其他可用的二代长效注射剂还有奥氮平和阿立哌唑。

McEvoy和他的同事报告说,在长达2年的时间中,氟哌啶醇癸酸酯和棕榈酸帕利哌酮的疗效和治疗失败率几乎是相同的。但是,它们的副作用不同。

与氟哌啶醇相比,帕利哌酮明显升高催乳素水平,但是在男性乳房女性化、溢乳、性功能障碍方面没有差异。

此外,帕利哌酮治疗具有更大的体重增加,其他代谢参数之间没有显著性差异。体重增加的风险也需要高度重视,特别是在心血管疾病及精神分裂症早期死亡方面。

尽管氟哌啶醇剂量较低,但它引起的神经系统不良反应更多,患者更频繁的出现静坐不能、类帕金森综合征等症状。

氟哌啶醇组迟发性运动障碍的发生率为15%,帕利哌酮组为11%,未达到统计学差异。荟萃分析发现,第一代抗精神病药物与更高比例的迟发性运动障碍有关。但这仍存在争议,患者年龄、服药剂量、发病时间、性别等因素都会对此产生影响。即使都是第二代抗精神病药物,它们引发的迟发性运动障碍也是各不相同的。

启示

抛开成本的巨大差异,本研究提示我们,选择治疗药物要首先基于不良反应而不是疗效。

这适用于大多数抗精神病药物,但氯氮平除外,虽然它有严重的不良反应,但对难治性精神分裂症的疗效证明了它的价值。

虽然患者选择药物治疗来缓解病情,但如果停药后药物的不良反应仍然存在,比如体重增加,不自主运动等,这都会对患者以后的生活造成严重影响。

需要更多的研究数据,针对服用不同药物长期治疗的患者,分析他们不良反应的风险率,检查这些不良反应的长期后果,确定生物标志物,以此来实现个体化治疗。这些可靠的数据不仅有利于药物使用的决策,也是病患沟通所必需的。

文献索引

Donald C.Goff,MD. Maintenance Treatment With Long-Acting Injectable Antipsychotics,Comparing Old With New. JAMA.2014;311(19).



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