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健骨科普讲堂:第四十六期:抗骨松药物之维生素K(问题:184-188)

CSOBMR 2019-12-01 13:26:52


应广大同道及病友们的邀约,中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会特别推出关于骨质疏松症及其他代谢性骨病的系列科普讲座:健骨科普讲堂,希望能够贴近我们的骨骼,强健我们的体魄,欢迎大家推送给广大病友们。

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本期作者

朱梅 教授

天津医科大学总医院 内分泌科


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维生素K对骨骼具有什么作用?

维生素K是一种脂溶性维生素,为2-甲基-1,4萘醌的系列衍生物,是人体中不可缺少的重要营养元素之一。20世纪30年代,丹麦营养生物学家Henrik Dam(1895—1976年)首次发现一种具有凝血功能且有别于维生素A、维生素D、维生素E的脂溶性维生素,将其命名为维生素K。1960年,Bouckaert等报导维生素K能促进大鼠与家兔的骨折愈合,而这一发现也拉开了人类认知维生素K参与人体骨代谢的序幕。1975年,Pettifor等发现孕妇口服抗凝剂所产婴儿鼻骨发育不全,首次报导了维生素K缺乏对人体骨发育的影响。此后,Kobayashi等对切除双侧卵巢或注射糖皮质激素诱发的大鼠骨质疏松模型,给予口服维生素K干预6个月,结果显示与对照组相比,维生素K治疗组的大鼠骨骼抗折断强度、骨钙含量及骨密度均有明显改善。


除了大量的基础研究,目前已有许多关于维生素K的临床干预实验报导。绝经后妇女每天补充维生素K,可增加血中骨钙素含量(骨形成指标),减少尿羟脯氨酸排泄(骨吸收指标)。与此相反,长期使用双香豆素(维生素K拮抗剂,如华法林)的患者血清维生素K含量降低,骨密度减少,尿钙丢失增加。1995年,日本学者将口服维生素K2软胶囊(四烯甲萘醌,固力康)用于临床,治疗骨质疏松症,取得了一定的疗效。总之,临床实验和动物试验均表明,维生素K具有促进骨形成的作用,并有一定抑制骨吸收的作用,在骨质疏松的预防和治疗中占据一定地位。


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哪些患者适合接受维生素K治疗?

维生素K适用于各种病因引起的骨质疏松症的骨量和疼痛的改善、预防骨折发生的风险。尤其适用于绝经后骨质疏松症妇女,以及骨转换速率降低、不适用双膦酸盐的老年性骨质疏松症患者。维生素K与其他抗骨质疏松药物如维生素D3、双膦酸盐及雌激素受体调节剂雷洛昔芬的联合应用正在得到较深入的研究。与现有的绝大多数市售防治骨质疏松药物相比,维生素K为人体内源性物质,不良反应少、安全性良好,对肝肾功能及其他合并症的限制较小,且具有很宽的安全用量范围。大量以维生素K2进行的临床实验表明,即使剂量超过每天40mg,也未见高凝血状态的不良反应出现。因此,维生素K凭借其促进骨形成及抑制骨吸收的双向调节机制和良好的安全性,已在防治骨质疏松症领域占据一席之地。



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哪些患者不适合接受维生素K治疗?

双香豆素类药物(华法林)与维生素K存在竞争性拮抗作用,大约只需1mg左右的维生素K即可抵消华法林的作用,从而降低华法林的疗效,因此使用华法林治疗期间应禁用维生素K。但是,肝素及新型的抗凝药如利伐沙班等与维生素K间无配伍禁忌。此外,孕妇、哺乳期妇女及儿童用药的安全性尚未确立(缺乏临床经验),应在医师的指导下应用。因老年人长期使用本品的情况居多,所以在用药过程中应密切观察患者的状态。若使用药物后出现皮疹、皮肤发红、瘙痒时,应立即停止用药。因维生素K系脂溶性维生素,空腹服用时吸收较差,必须让患者饭后服用,对于禁食水或无法摄入含脂食物的患者,药物吸收利用率较低。




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哪些治疗骨质疏松症的药物能同时使用?

骨质疏松症的发生与骨吸收和骨重建的失衡相关。依据骨质疏松症的发病机制不同,临床上治疗骨质疏松症的药物主要分为基本补充剂和抗骨质疏松药物。基本补充剂包括钙剂、维生素D和活性维生素D及其类似物;抗骨质疏松药物包括:

(1)抗骨吸收药物:双膦酸盐、雌激素及其受体调节剂、降钙素等。

(2)促骨形成药物:甲状旁腺素(PTH)及其类似物。

(3)其他类型药物:兼有抗骨吸收和促骨形成的药物如维生素K2等。


钙剂是保证骨骼健康的基本补充剂,适量的补钙可以延缓骨丢失,促进骨矿化。我国营养学会制定的每天钙元素摄入推荐量成人为800mg,绝经后妇女和老年人为1000mg。我国老年人平均每天从饮食中获得钙元素含量约为400mg,故每天应补充的元素钙为500~600mg。钙剂应与维生素D同时补充,以促进肠钙吸收。维生素D降低骨折发生率的程度取决于体内25-羟维生素D的水平,当血清25-羟维生素D水平低于30μg/L时,补充维生素D能够明显减少骨折的发生,但是当血清25-羟维生素D水平高于30μg/L时,补充维生素D的作用就会减弱。25-羟维生素D达到30μg/L作为补充维生素D的最低目标,其理想范围为30~50μg/L。活性维生素D及其类似物如骨化三醇和α-骨化醇适用于老年人、肝肾功能不全及维生素D代谢障碍的患者。活性维生素D的直接作用是促进肠钙吸收和肾脏钙、磷的回吸收,同时作用于骨形成和骨吸收两个环节,兼有抑制骨吸收和刺激骨形成的双重作用,这些作用相对较弱。


联合治疗包括抗骨质疏松药物和基本补充剂的联合,即“广义的联合治疗”以及单纯治骨质疏松药物间的联合,即“狭义的联合治疗”。序贯治疗是基于对骨重建周期的认识,而采用的不同药物或干预措施的依次和周期使用。理想的联合治疗应该是两种或者更多的药物一起使用能够产生尽可能多的叠加作用和协同作用,达到最大疗效,同时并不增加不良反应。对于抗骨质疏松症药物的联合应用以及序贯应用问题,目前临床上尚无相关指导标准。钙剂和维生素D,包括活性维生素D及其类似物的联合应用是公认的。在此基础上,可分别与抗骨吸收药、促骨形成药物或其他类型药物合用,常见的方案如加用双膦酸盐。当患者出现严重骨痛时可以使用降钙素治疗。绝经后骨质疏松妇女可依据获益与风险比,权衡是否采用雌激素替代治疗。围绝经期女性在应用低剂量的雌激素同时,对于骨量丢失较为显著的患者可以考虑短时间内合用其他抑制骨吸收药物。对于使用雌激素或雌激素受体调节剂治疗的绝经后骨质疏松妇女,必要时可加用PTH,因为PTH与雌激素联合应用的效果强于单独应用雌激素。对于序贯治疗方案,目前无相关用药标准,亦无明确应用禁忌。已经明确有效的序贯治疗方案如先应用促骨形成剂,随后使用抗骨吸收剂,即在停用PTH后加用其他抗骨吸收药物如双膦酸盐,不仅能够维持PTH的疗效,而且还发挥了自身的骨量增加作用。在应用降钙素后,序贯使用双膦酸盐类药物不仅可以改善骨小梁结构,还可以促进骨基质矿化和增加骨量。



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哪些治疗骨质疏松症的药物不适合同时使用?

抗骨质疏松症的药物治疗日趋靶向化,新药研发从细胞活性水平深入至信号传导通路水平,以提高药物效能。临床上抗骨质疏松症的治疗也从单一用药推进至序贯和联合治疗,以便使患者获得更长的骨保护期,并减少长期单一用药的严重不良反应。


两种抗骨吸收的药物联合应用在抑制骨吸收方面的作用可能叠加,导致骨吸收被过度抑制,目前尚无证据表明两种抗骨吸收药物的联合治疗具有降低骨折发生率的叠加作用(如双膦酸盐加雌激素或者雷洛昔芬,雌激素加降钙素),仅仅观察到这种治疗可以降低骨转换和增加骨密度的结果。此种联合治疗方案目前主要指双膦酸盐与雌激素替代间的联合治疗。研究发现雌激素与阿仑膦酸钠联合应用可以增加腰椎骨密度含量,但是在股骨颈处骨密度的改善则未有一致性结果。由于抗骨质疏松治疗的目标是通过增加骨量,改善骨强度,降低骨折发生率,因此临床上不推荐不能确切降低骨折发生率的治疗方式。双膦酸盐与降钙素短时间内合用可以改善骨量,明显缓解骨痛症状,但两者长期联合应用的治疗效果并不显著。因此不推荐长期联合用药。


骨吸收抑制剂及骨形成促进剂联合应用如PTH(1-34)与双膦酸盐合用时,疗效并没有增强,相反双膦酸盐还会减弱PTH(1-34)刺激骨形成和增加骨密度的作用,因此不建议PTH(1-34)与双膦酸盐同时应用。根据目前现有研究资料,在PTH(1-34)应用1~2年停用后序贯给予双膦酸盐可以达到较好的巩固和治疗作用。



本期内容整理:

上海交通大学附属第六人民医院 骨质疏松和骨病专科

岳华教授

特别感谢:

姜雨萌同学精彩手工绘图