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皮肤癌药物或可改善精神分裂症患者的认知功能

大话精神 2020-04-23 07:03:08

抗精神病药物是精神分裂症的标准治疗方案。尽管它们在治疗幻觉和妄想方面有效,但长期服用会导致患者和动物模型的认知缺陷。迄今为止,药物对认知功能的分子机制仍需进一步研究。


研究人员发现在前脑椎体神经元中去除HDAC2,可以防止抗精神病药物治疗对突触重塑和认知的负面作用。相反,病毒介导的NF-κB信号激活可通过HDAC2减少皮质突触可塑性。这些研究结果为改善精神分裂症治疗效果提出了新的思路。

 

HDAC抑制剂

 

弗吉尼亚联邦大学(VCU)的研究人员正在测试一种被称为HDAC抑制剂的药物——伏立诺他(vorinostat是否能改善精神分裂症患者的认知功能,这些患者均已接受抗精神病药物氯氮平的治疗。


vorinostat


VCU医学院精神病学部的内科主任和住院精神病学主任Ananda Pandurangi博士说,氯氮平已经被证明是治疗幻觉和妄想的最有效抗精神病药物,通过改善与精神分裂症相关的症状(如幻觉和行为障碍),氯氮平间接提高了认知能力。不过它可能会损害记忆力和注意力。

 

研究人员推测,可以通过抑制蛋白质家族功能的HDAC抑制剂阻止氯氮平与大脑之间的相互作用避免不良反应。Pandurangi认为:“氯氮平可能会在进一步改善记忆力、注意力、认知及其他方面受到自身限制,而HDAC抑制剂则可避免这一现象。”

 

氯氮平和大脑



VCU医学院的生理学和生物物理学副教授Javier Gonzalez-Maeso博士发现了HDAC抑制剂的作用机制。他首先注意到蛋白HDAC2的增加可能是由于氯氮平长期治疗精神分裂症的结果。然后他发现抑制HDAC2在相关神经元中的作用可以提高认知能力。

 

Gonzalez-Maeso博士和Pandurangi目前正在招募精神分裂症患者进行一项试点研究,以测试目前用于治疗皮肤癌的药物伏立诺他的有效性,这项研究将是确定HDAC2能否成为精神分裂症治疗新靶点的开始。

 

Gonzalez-Maeso博士说:“在病人的尸检样本中,我们发现用抗精神病药物治疗的精神分裂症患者的额叶皮质与给予氯氮平的小鼠存在相同的途径。”

 

Gonzalez-Maeso的研究成果发表在8月份的《Nature Neuroscience》,由国家心理健康研究所资助。

 

如果研究人员能够通过人体试验进一步证明这一概念,精神分裂症患者可以在改善认知功能的同时避免精神错乱。Gonzalez-Maeso说,精神分裂症是一种毁灭性的疾病,认知障碍是影响这些病人生活质量的核心缺陷之一。如果有治疗认知功能障碍的药物,对于患者来说,这无疑是个利好消息。

 

发现的关键

 

Gonzalez-Maeso于2012年发表在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)上的一项发现为伏立诺他的研究奠定了基础(Nature Neuroscience. 2012 15, 1245–1254)。科学家发现,在长期氯氮平治疗后,患者大脑中的HDAC2会增加,这会损害谷氨酸盐,谷氨酸盐是人体最多的神经递质,涉及认知和其他功能。HDAC2还降低了mGlu2谷氨酸受体的功能,该受体在记忆功能中起作用。

 

Pandurangi说:“我们所拥有的是一种‘锁钥’机制。”为了打开门,你需要一个特别的钥匙。锁是mGlu2受体,钥匙是谷氨酸。HDAC2抑制剂可使‘锁钥’工作的更好。

 

测试阶段

 

Gonzalez-Maeso最近完成了对小鼠HDAC2功能的实验,并测试了氯氮平对小鼠认知记忆的影响。这些发现为HDAC2和氯氮平对人类大脑的影响提供了假设。为了测量识别记忆,他建立了两个测试组。一个是氯氮平长期治疗组,另一个是没有药物治疗的对照组。这些小鼠在一天之内观察两个物体,第二天,其中一件物体发生了变化。

 

正常小鼠对新物体表现出好奇心,并花费时间去探索这一新的物体,而氯氮平长期治疗组的小鼠没有这一变化。Gonzalez-Maeso说,“服用氯氮平的小鼠不记得前一天的物体,所以它们没有发现变化。”

 

Gonzalez-Maeso和Pandurangi计划与多个机构合作进行大型试验,以继续测试HDAC2抑制剂的疗效。

图片来源:网络 


参考文献

Daisuke Ibi et al. Antipsychotic-induced Hdac2 transcription via NF-κB leads to synaptic and cognitive side effects, Nature Neuroscience (2017). DOI: 10.1038/nn.4616

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