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分子靶向药耐药,治疗该何去何从?

医学界肿瘤频道 2020-02-23 13:44:52


靶向药的耐药机制是什么?如何解决EGFR-TKI获得性耐药?以下这些策略为你支招~


作者:Kevin医生

来源:医学界肿瘤频道


想必大家都知道滥用在抗生素会诱发细菌耐药,但是分子靶向药物也会产生耐药,这究竟是怎么回事呢?


靶向药耐药分两种类型:


1、原发性耐药:以肺癌(非鳞癌)为例,一般服用靶向药2周后就会出现临床症状好转,影像学上肿瘤肿块缩小(当然片子可能没有照的那么勤),一定时间点疗效评价可以评价为CR、PR、SD,如果无上述表现,则为原发性耐药。


2、继发性耐药:开始服用靶向药物治疗时是有效的,但经过一段时间(一般来说一年左右),肿瘤病灶增大了,疾病又进展了,这便产生了继发性耐药。


那么靶向药耐药机制有哪些呢?肺癌大咖吴一龙教授表示,主要有三种耐药机制。


首先,通过基因突变产生耐药。基因检测阳性的患者约40%的基因会由原来基因产生新的基因,这会导致对原来的药物不敏感,从而产生耐药反应。其次,狡猾的癌细胞常常会“明修栈道暗度陈仓”,绕弯走另外一条路。这种情况在耐药患者中约占20%左右。除了以上两种耐药途径,剩下30%左右的患者的耐药机制,尚不明确。


也可以从进化论角度来分析耐药现象的发生,就是开始对靶向药物敏感的肺癌细胞中,大部分肿瘤细胞是敏感的,但是依然有非常小的一部分肿瘤细胞是耐药的,当靶向药物一段时间内把大部分肿瘤细胞杀死后,力量对比,此消彼涨,那非常小的一部分肿瘤细胞便趁机异军突起,积集大军狠狠地杀了回来。此时该应该何去何从?下面我们就拿肺癌患者最常用的一代EGFR-TKI来详细说明。


一代EGFR-TKI如易瑞沙(吉非替尼)、特罗凯(厄洛替尼)、凯美纳(埃克替尼),这个在广大患者中,已经是耳熟能详了,但服用它们治疗什么时候复查,什么时候耐药而停药,该不该停药,停药指证又是什么,恐怕不是每一个人能完全搞明白的。


如何解决EGFR-TKI获得性耐药?根据2015年周彩存教授在CSCO大会上所作演讲视频,从以下两个方向分层总结EGFR-TKI获得性耐药的后续治疗策略。


1、延缓TKI获得性耐药


RESIST评价PD并非TKI类药物的停药指征,若患者一般情况尚可,病情进展缓慢,便仍能继续TKI治疗,并仍能从中受益,一般可延长中位无进展生存期2-3个月左右时间,另外双联使用靶向药物、靶向药物序贯使用、靶向药物联合化疗使用都可以延长中位无进展生存期,但是必须明确TKI停药时机:1、出现新转移病灶(新发脑转移不包括因为血脑屏障原因),尤其是出现广泛转移灶;2、疾病相关症状明显加重;3、肿瘤快速增长。


2、TKIs耐药后的治疗策略


策略一:应用第二代TKI药Afatinib(阿法替尼)


如果晚期肺癌患者基因检测结果提示:EGFR外显子19缺失或外显子21取代突变(EGFR突变 Del19 or L858R),一代TKI药物耐药以后,建议使用阿法替尼,或者一开始就使用阿法替尼取代易瑞沙等一代TKI药,最新的NCCN非小细胞肺癌临床实践指南推荐其为EGFR 阳性患者的一线治疗药物!同时在一项II期临床研究,针对一线TKI耐药患者给予二线阿法替尼+西妥昔单抗,结果显示无论对于T790M(+)或(-)患者均有效,PFS可达到近5个月的时间。但这两样药物联合的副反应之大,估计很少有患者可耐受。


策略二:应用第三代TKI药物Tagrisso(AZD9291)


正如吴一龙教授讲过的,“适合做精准治疗的患者中约40%会产生突变,由原来基因产生新的基因,这会导致对原来的药物不敏感,因此产生耐药反应。”所以很有必要再做一次基因检测,如果EGFR T790M突变(+),那么这将是一个天大的好消息,最新的NCCN非小细胞肺癌临床实践指南推荐其为一代TKI耐药的EGFR T790M阳性患者的二线治疗药物!在2016年4月14日欧洲肺癌大会上,阿斯利康公布了该药物最新随访数据,AURA I 期试验中,客观缓解率为77%,无进展生存期为19.3个月;其中55%的患者在18个月内疾病无进展。


策略三: 免疫治疗


根据前期探索性临床研究,特罗凯+PD-1单抗可以达到RR 19%,PFS 24周,但此结果与前期PD-1单独研究用药的RR 15%-25%无明显差别。尽管如此,但是免疫治疗个体差异性非常大,如果形成免疫应答,临床收益会非常明显。


策略四:再次更换为化疗


第12届肺癌高峰论坛有关EGFR-TKI获得性耐药共识中明确指出:EGFR-TKI继发耐药后不推荐使用TKI联合化疗。同时指出:如果更换为化疗,建议选择培美曲塞(仅限非鳞癌)。



引用链接:http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-84399_53.html


(本文为“医学界肿瘤频道”原创文章,转载需授权并注明作者来源。)


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