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原创 马胜林:NSCLC放疗联合靶向药物治疗进展

肿瘤医学论坛 2019-12-01 16:57:07

马胜林

马胜林主任医师、教授,南京医科大学博士生导师,杭州市第一人民医院集团院长。从事恶性肿瘤的综合治疗20多年,积极探索恶性肿瘤的放化疗、热疗、生物治疗、中西医结合治疗等非手术综合治疗的基础与临床研究。主持国家863,自然科学基金及省部级项目10余项,发表论文100余篇,主编/副主编专著6部。兼职中国抗癌协会放疗、抗癌药物专业副主委、中国药理学会肿瘤药理与化疗专业委员会副主委、中华医学会放疗分会肿瘤热疗学组组长等。


肺癌是全球导致癌症死亡的最主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总病例数的80%,由于缺乏早期诊断的有效手段,临床上仅25%~30%的NSCLC可选择根治性手术,而大部分患者就诊时已属晚期。对于不能手术切除的局部晚期NSCLC,单纯放射治疗或放化疗综合治疗提供了的治愈机会,但总体治疗疗效并不理想,5年生存率仅5%~10%,最后约80%的患者局部复发,60%的患者发生远处转移,这些令人失望的数据促使人们从多种途径寻求更好的治疗模式。近年来,靶向药物的出现给患者带来了新的希望,也开创了NSCLC个体化治时代,随着对肿瘤和正常组织放射治疗生物学机制研究的深入及以EGFR TKI为代表的靶向药物对肿瘤放射生物学机制影响的进一步认识,越来越多证据提示 “高效、低毒”的靶向药物联合放疗或放化疗是治疗NSCLC 的一种有希望的治疗模式。



局部非小细胞肺癌的临床研究进展


临床上约1/3的NSCLC为不可手术的局部晚期NSCLC,目前NCCN指南推荐对于不可手术的局部晚期NSCLC患者,如体力状态良好且预计生存期较长者,应接受根治性同步化放疗。然而,RTOG9410,SWOG9019,LAMP及CALGB39801等试验结果表明尽管PC, EP方案同步疗效优于序贯,但总体疗效均不尽如人意,同步组中位生存期徘徊在17个月左右,且同步放化疗组患者的耐受性差,3~4度的放射性食管炎发生率高达20%以上。于是在靶向药物如火如荼的今天,放疗联合靶向药物是否能够提高治疗效果减少毒性已然成为了研究的热点。基础研究表明EGFR信号途径是决定肿瘤细胞放疗敏感性的重要因素,放疗本身能够激活EGFR信号途径,因此理论上EGFR-TKI联合放疗可以协同抑制肿瘤细胞的生长。然而SWOG0023、CALEB30106临床研究表明ⅢB期NSCLC中同步放化疗或放化疗同步EGFR TKI后EGFR TKI用于维持并未能为患者带来获益,这也引发了研究者们对应如何联合EGFR-TKI与放疗等局部治疗手段的思考。

已有的4个EGFR-TKI联合常规化疗治疗ⅢB/Ⅳ期NSCLC 随机对照Ⅲ期临床研究(INTACT1,INTACT2,TALENT,TRIBUTE)均显示化疗联合靶向药物并不能增加疗效,而未能特异性的选择EGFR阳性突变的患者进行治疗也可能使得疗效的提高不能显著影响总体获益,那么EGFR-TKI仅单纯同步放射治疗并根据突变情况选择入组人群能否带来临床获益呢?RTOG0972的初步研究结果显示,经化疗诱导后erlotinib同步放疗的治疗方案可耐受且生存数据值得期待。Okamoto等在一项gefitinib同步放疗治疗局晚期EGFR突变阳性NSCLC的研究中,入组的9例患者中有2例携带19Del患者获得了PR并长期生存达到5年以上。这些证据进一步提示EGFR-TKI单纯同步放疗的治疗策略对含有敏感EGFR突变患者是有希望的。

目前一项评估同步erlotinib联合放疗对比同步依托泊甙顺铂方案联合放疗用于伴有EGFR19或21外显子敏感突变的不可切除Ⅲ期NSCLC的疗效及安全性的前瞻性、开放、随机对照、多中心Ⅱ期临床研究已开始启动,该研究以PFS为主要终点,ORR, LCR, OS, QoL, Toxicities为次要终点,并将进一步观察IIIA 与IIIB,不同病理类型以及不同突变类型L858R与19Del的疗效差异。这项研究的结果将为探讨放疗联合靶向药物的应用模式带来更充分的临床依据,包括应如何联合,诱导,同步亦或是巩固?TKI治疗期限该有多长,3个月或是2年?EGFR突变型局晚期NSCLC,该使用EGFR-TKI同步放化疗还是单纯同步放疗,是否需选择突变类型如19 del等等。


TKI 治疗失败后放疗参与的价值


从局部治疗的角度分类,TKI治疗失败的模式可分为颅内失败,胸内失败及其他。研究显示TKI治疗后颅内失败的发生率在22%~33%左右,2012年JTO的一项研究显示,对于CNS局部寡转移病灶进行激进式的治疗(SRS及WBRT)可以有效延长TKI的疾病控制,二次进展PFS长达7.1个月,提示TKI治疗颅内失败,颅外疾病控制稳定情况下继续使用TKI并给与脑部放疗具有应用价值。来自于美国MSKCC和韩国YONSEI的两项临床研究显示接受TKI治疗的患者,胸内失败率在60%左右。在临床研究中,出现T90M突变而导致TKI获得性耐药的肺癌患者比例为50%并表现出有别于其他耐药机制的临床生物学行为,构成了相对特殊的一类肺癌群体;Oxnard等对93例EGFR敏感型突变肺癌患者出现TKI获得性耐药后进行了再次活检,发现这些标本更多见于原发灶、胸膜以及纵隔、肺门的淋巴结,而且这部分患者预后较好,表现出更为缓慢的临床进展,提示积极的局部治疗有可能会为患者带来额外的临床获益。Yu等在2013年JTO的研究显示局部(RT及手术)配合继续EGFR TKI的治疗策略对于非CNS寡转移的耐药患者同样有效的,二次PFS为10个月,自局部治疗起总生存为41个月。这些临床证据提示,在与TKI联用应对TKI治疗失败时,放疗参与的潜在益处包括消灭非交叉抵抗的肿瘤克隆、与TKI的协同作用(TKI放射增敏)以及最大化TKI的治疗获益(延长疾病无进展生存期),但应选择合适的候选患者,考虑寡转移、PS评分及合理的照射野包括等因素


放疗联合TKI的个体化治疗探究


目前临床上放射治疗的实施并没有考虑潜在的个体化差异及放射敏感性,而分子靶向药物的特性提示靶向药物可能仅对特定的人群有放射增敏作用,在放疗联合TKI时应考虑不同靶向药物的放射增敏作用机制,而这方面的探究将作为放疗联合靶向药物的个体化治疗提供理论基础。

放疗联合靶向药物基于的放射敏感性分子基础包括放射对肿瘤细胞DNA造成的原发性损伤,对DNA损伤修复能力的抑制,细胞周期的阻滞,放射相关信号通路及组蛋白修饰等。DNA损伤可以激活P53,导致ATM及Rad3相关蛋白ATR的活化,Lin等通过高内涵系统筛选出PARP及ATM抑制剂在H460细胞中可成为有效的放疗增敏剂。放疗后跨膜酪氨酸激酶受体(如EGFR通路)激活级联刺激信号通路的下游,包括Ras蛋白,分裂素活化蛋白激酶(MRK),细胞外信号调节激酶(ERK)和磷脂酰肌醇激酶(PI3K)等。EGFR、PI3K/Akt/mTOR、Raf/Mek/ERK信号通路共同调控细胞增殖生长、细胞周期,与放疗敏感性有着密切的相关性。已有研究显示EGFR抑制剂gefitinib,ALK抑制剂crizotinib,及MEK抑制剂trametinb等分别在EGFR,ALK及KRAS突变阳性的肺癌细胞中显示出较好的放疗增敏作用。此外,组蛋白脱乙酰酶抑制剂如vorinostat等也可以在肺癌细胞中起到放射增敏作用,这可能与DNA修复动力学,基因转录及非组蛋白乙酰化作用等相关。目前,靶向药物联合放疗的个体化治疗尚在临床前研究阶段,寻找到特异性的放射增敏标志物并进行进一步的临床研究将是未来重要的研究方向。


结语


目前已有许多临床前及临床研究探索了各类靶向药物联合放疗的疗效和安全性,特别在局部晚期的NSCLC中,放疗同步EGFR TKI的治疗策略对EGFR敏感性突变的患者或带来更大获益。对于TKI治疗失败的患者,当病灶比较局限,进展缓慢时在继续使用TKI同时可考虑给予局部放疗。今后我们将需要更多前瞻性的随机对照研究去指导放疗联合靶向药物的临床应用,而随着我们对放疗联合靶向药物的放射增敏机制认识进一步加深,晚期NSCLC患者将会得到更佳的个体化治疗。


来源:《肿瘤医学论坛》201411期

作者:杭州市第一人民医院集团院长 马胜林

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