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【药品评测】转移性肾癌一线靶向治疗——舒尼替尼or培唑帕尼?

CCMTV临床频道 2020-06-29 13:34:48



Q1:mRCC一线药物治疗现状如何?


A1:mRCC对放、化疗均不敏感,预后较差,目前的主流治疗药物为靶向治疗。目前一线治疗的药物主要有:索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼。从作用机制来说,以上药物均为多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。


Q2:舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼这些药物的疗效如何?


A2:这些药物一线治疗mRCC的主要临床研究数据如下:

药物

研究信息

PFS(月)

舒尼替尼

Ⅲ期随机对照试验,750例未经治疗的mRCC患者1:1随机分为舒尼替尼组和IFN-α组 (Motzer RJ, et al. 2007)

11 (vs 5)

索拉非尼

II期随机对照试验,共入组189未经治疗的mRCC病例患者,1:1随机接受索拉非尼和IFN-α组 (Escudier B, et al. 2009)

5.7 (vs 5.6)

培唑帕尼

Ⅲ期随机对照试验,435例未经治疗或细胞因子治疗的局部进展或转移性RCC患者,2:1随机接受培唑帕尼或安慰剂治疗(Sternberg CN, et al. 2010.)

9.2 (vs 4.2)



可以看出,索拉非尼的PFS获益与干扰素治疗相差不大,而舒尼替尼、培唑帕尼都具有显著的PFS获益。


Q3:以上研究都是与干扰素/安慰剂作比较,是否有头对头比较?


A3:COMPARZ是一项3期随机试验,旨在比较培唑帕尼和舒尼替尼作为mRCC一线治疗的疗效和安全性(Motzer RJ, et al. NEJM 2013)。这也是有史以来第一次头对头比较转移性肾细胞癌一线靶向治疗药物的研究。


Q4:COMPARZ研究的设计和主要结果?


A4:1110名转移性肾透明细胞癌的患者,1:1比例随机接受培唑帕尼治疗(800mg,qd;n=557)或舒尼替尼(50mg,qd,4/2方案;n=553)治疗。主要研究终点是独立审查的PFS以及培唑帕尼与舒尼替尼的非劣效性比较结果。


研究显示:培唑帕尼在PFS方面非劣于舒尼替尼(任何原因导致的疾病进展或死亡的HR为1.05; 95%CI 0.90-1.22),达到预定的非劣效性限值(95%CI区间上限<1.25)。舒尼替尼治疗组的疲劳(63%对55%)、手足综合征(50%比29%)和血小板减少(78%对41%)等不良反应的发生率高与培唑帕尼;培唑帕尼治疗组患者谷丙转氨酶水平升高的发生率比舒尼替尼组高(60%对43%)。在开始治疗的6个月中,培唑帕尼组的11项健康相关生活质量评分(HRQoL)优于舒尼替尼(P<0.05)。


Q5:COMPARZ研究的结果是否意味着一线应首选培唑帕尼?


A5:COMPARZ研究提示,培唑帕尼和舒尼替尼有相似的疗效,且培唑帕尼的安全和生活质量都更好。作为一项非劣效性研究,其试验终点已经达到。在培唑帕尼组, HRQoL优于舒尼替尼组,因此在安全性方面似乎更具优势。


实际上,培唑帕尼在中位PFS(8.4 月 vs. 9.5月,HR=1.05, △PFS=1.1月)和中位OS(28.4月 vs. 29.3月, HR= 0.91)方面都要比舒尼替尼略短,虽然差异无统计学意义。法国国家卫生管理局的有关专家提出:“Comparz研究对非劣效性界值的定义(95%CI区间上限<1.25)相当于在临床实际中损失了2.2个月的PFS,这对患者来说是巨大的损失(Jochen Casper, NEJM 2013)。“此外,COMPARZ亚洲人群的数据显示,培唑帕尼和舒尼替尼的中位PFS分别为11.1月和8.4个月,差异较总体人群更大(△PFS=2.7月),提示舒尼替尼在亚洲人群中疗效更好(Guo J, et al. JCO 2013, suppl 6: abstr 366)。


在安全性方面,COMPARZ研究在HRQoL评估的实验设计方面存在一定的偏倚。舒尼替尼用药方案为给药28天,休息14天,而培唑帕尼是连续给药的。但HRQoL的问卷是在第28天进行,正是舒尼替尼的“药物假期”之前。因此,第28天的评估没有考虑到舒尼替尼的“药物假期”带来的获益。在COMPARZ研究的5项发生率最高的3/4级不良反应中(腹泻、疲劳、高血压、恶心、食欲减少),仅在疲劳一项中,舒尼替尼的发生率较高(17% vs 10%),而其他几项均无明显差异。而培唑帕尼引起的3/4级ALT升高的发生率远高于舒尼替尼(17% vs 5%)。关于培唑帕尼的黑框警告提示它具有严重及致死性肝毒性的潜在风险,商品标签也说明患者用药时需要监测肝功能,如果肝功能出现下降需要立即中断治疗。


CCMTV点评:

临床医生在选择mRCC的治疗药物时主要考虑疗效和安全性,若两个药物疗效相似,则考虑哪一种对患者生活的影响更小。从目前的PFS数据来看,尚无法说明培唑帕尼已达到“疗效相似”,尤其是对亚洲患者而言(与舒尼替尼相差2.7个月的PFS)。因此,舒尼替尼仍是mRCC一线靶向治疗的首选,除非患者的一般情况较差、或对治疗期间的生活质量有很高的要求。在选择培唑帕尼治疗时,临床医生应检测患者的肝功能,以便及时调整治疗方案。